硫酸锌联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变的临床观察

康雪冰

(河北省张家口市第二医院 内分泌科, 河北 张家口, 075000)



硫酸锌联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变的临床观察

康雪冰

(河北省张家口市第二医院 内分泌科, 河北 张家口, 075000)

目的 探讨硫酸锌和甲钴胺单独应用及二者联合应用治疗糖尿病周围神经病变(DPN)的临床效果。方法 选取DPN患者105例，随机分为硫酸锌组、甲钴胺组合联合组，每组35例，3组患者均给予控制血糖、血压等糖尿病综合治疗。分别应用硫酸锌片、甲钴胺片及硫酸锌片联合甲钴胺片治疗DPN, 观察患者临床症状及体征，测定患者治疗1月后正中神经和腓总神经的运动传导速度(MNCV)和感觉传导速度(SNCV)。结果 治疗后，联合组正中神经和腓总神经的MNCV均显著高于硫酸锌组和甲钴胺组(P<0.05); 联合组正中神经SNCV显著高于硫酸锌组和甲钴胺组(p<0.05), 联合组腓总神经的SNCV与硫酸锌组和甲钴胺组比较差异无统计学意义(P=0.259)。联合组临床总有效率显著高于其他2组(P=0.002)。结论 硫酸锌联合甲钴胺片治疗DPN对正中神经和腓总神经MNCV及正中神经的SNCV改善程度要优于单独应用硫酸锌和甲钴胺片。

糖尿病周围神经病变; 甲钴胺; 硫酸锌; 神经传导速度; 疗效

糖尿病周围神经病变(DPN)是糖尿病最常见的并发症, 60%～90%的糖尿病患者存在不同程度的神经病变[1]。DPN临床多表现为肢端疼痛、麻木、异样感及感觉减退等，病情严重时可进展为肢体溃疡及糖尿病足等[2]。DPN的治疗药物主要有前列腺素E、甲钴胺、硫酸锌等。本研究分析硫酸锌、甲钴胺片及二者联合口服治疗DPN的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院糖尿病门诊2014年1月—2015年2月收治的105例DPN患者。其中男54例，女51例，年龄45～74岁，平均(62.7±6.2)年, T2DM病程8～16年，平均(11.2±3.0)年; DPN病程1～4年，平均(2.7±0.6)年。105例患者入组后根据随机数字表分为硫酸锌组、甲钴胺组及联合组各35例, 3组患者在性别、年龄、病程等方面无显著差异(P>0.05), 具有可比性，见表1。纳入标准: 2型糖尿病(T2DM)患者，伴四肢末梢烧灼感、袜套感、蚁行感、针刺样疼痛或运动功能障碍，肌电图检查显示神经传导速度明显减退[正中神经和腓总神经运动传导速度(MNCV)<45 m/s, 感觉传导速度(SNCV)<40 m/s], 签订服药知情同意书。排除标准: ① 脊椎外伤或椎间盘突出或脊髓侧索硬化症者; ② 2月内发生过糖尿病急性并发症者; ③ 心肝肾功能异常者; ④ 既往有严重药物过敏史、免疫性疾病患者; ⑤ 近期使用糖皮质激素者。DPN诊断标准依据《糖尿病周围神经病变诊疗规范(征求意见稿)》[3]确诊。

表1 3组患者一般临床特征比较[n(%)]

1.2 治疗方案

3组患者均给予控制血糖、血压、饮食控制等糖尿病综合治疗，使FBG控制在7.0 mmol/L以下, 2 hPG控制在11.0 mmol/L以下。同时, 3组分别应用硫酸锌片、甲钴胺片及硫酸锌片联合甲钴胺片治疗DPN。硫酸锌组：硫酸锌片(0.3 g/片，北京万辉双鹤药业有限责任公司生产，批号20131109)口服, 0.6 g/次, 1次/d，早餐前30 min服用。甲钴胺组：甲钴胺片口服(0.5 mg/片，卫材药业有限公司生产，批号20131024), 0.5 mg/次, 3次/d。联合组：硫酸锌、甲钴胺片联合口服，用法用量同硫酸锌组和甲钴胺组。3组疗程均为1个月，治疗期间每2周监测血糖与肝肾功能。

1.3 观察项目

观察患者临床症状及体征，问诊判断其肢体疼痛、麻木及感觉异常的状态及程度，通过10 g尼龙丝检查、皮肤温度感觉试验、半定量震动感觉检查，判断患者周围神经病变程度。采用肌电图仪测定3组患者治疗1月后正中神经和腓总神经SNCV和MNCV, 综合判定临床疗效。观察3组治疗过程中的不良反应。疗效判断标准[4]: 显效：患者自觉症状、腱反射等临床症状、体征较治疗前明显减轻，神经传导速度较治疗前提高5 m/s以上; 有效：患者自觉症状、腱反射等临床症状、体征较治疗前减轻，神经传导速度较治疗前提高小于5 m/s; 无效：自觉症状及腱反射无改善，神经传导速度较治疗前无改变或加重。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用Epidata 3.1软件建立数据库, SPSS 19.0软件进行统计学分析，三组间定量数据比较采用方差分析，两组间定量数据比较采用t检验，组间构成比数据比较采用χ2检验，单向有序列联表数据比较采用Kruskal-Wallis H秩和检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

各组患者治疗后正中神经和腓总神经的MNCV及SNCV均显著高于治疗前(P<0.05); 治疗后，联合组正中神经和腓总神经的MNCV均显著高于硫酸锌组和甲钴胺组(P<0.05); 联合组正中神经SNCV显著高于硫酸锌组和甲钴胺组(P<0.05), 联合组腓总神经的SNCV与硫酸锌组和甲钴胺组比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表2。

表2 3组患者治疗前后神经传导速度比较 m/s

与硫酸锌组比较, **P<0.001; 与甲钴胺组比较, ##P<0.001。

2组服药过程中未出现明显肝肾功能改变及药物不良反应。治疗1个月后，硫酸锌组、甲钴胺组及联合组临床疗效构成有显著差异(P<0.05)。联合组总有效率显著高于硫酸锌组(χ2=8.102,P=0.004)与甲钴胺组(χ2=12.208,P<0.001), 见表3。

表3 3组患者临床疗效比较[n(%)]

与联合组比较, **P<0.01。

3 讨 论

糖尿病起病较隐匿，多数患者就诊时已经出现了并发症, DPN是糖尿病最常见的并发症。血糖控制不佳、40岁以上、有吸烟史、高血压的人群中DPN发病率更高[5]。DPN的病理变化表现为无髓鞘神经纤维轴突的变性甚至消失，有髓鞘神经纤维的髓鞘脱髓鞘或弥漫性、节段性皱缩及髓鞘再生等导致的朗飞氏结节间长度改变[6]。氧化应激学说[7]认为，高血糖诱导外源性及内源性氧化物产生，机体抗氧化能力相对不足，导致机体氧化及抗氧化失衡，细胞在这种状态下产生更多的氧自由基，造成氧化应激的恶性循环，损伤内皮细胞、神经节及周围神经，表现为滋养神经的毛细血管微动脉出现增生及毛玻璃样改变，形成微血栓使管腔狭窄，微循环障碍引起末梢神经纤维轴突变性，引发脱髓鞘改变。免疫学说认为DON患者体内存在免疫球蛋白IgG、IgM、β-微球蛋白及抗微球相关蛋白抗体等自身抗体，使机体对自身某些神经组织产生免疫反应，引发神经损伤[8]。该病可侵犯运动神经、感觉神经及自主神经，患者多因保护性感觉丧失而导致感染及足部溃疡，最终出现非创伤性下肢低位截肢，这是糖尿病致死及致残的重要机制[9]。早期有效预防和治疗DPN可使45%～85%的患者避免截肢[10]。

DPN需长期用药维持治疗，静脉效果明显，但患者需要住院观察，医疗费用昂贵，长期静脉用药不现实，故寻找简单易行、安全有效的治疗措施，是临床研究的重点。硫酸锌、甲钴胺是治疗DPN的常用药物，硫酸锌是抗氧化应激药物，具有增强糖代谢、减弱氧化应激反应的作用，可缓解神经病变症状[11]。研究[12]证实DPN患者应用硫酸锌治疗5周后，患者神经损伤和神经功能均明显恢复。另有研究[13]表明硫酸锌对胰岛β细胞有保护作用，防止胰岛细胞被自由基攻击。甲钴胺是一种内源性的辅酶B12, 通过甲基转换反应促进叶酸的利用和神经细胞内核酸及蛋白质、脂质的代谢，促进髓鞘卵磷脂合成和轴突再生[14]。该药可进入血脑屏障，促进神经细胞内蛋白质及核酸的合成及神经元的生长，修复受损的髓鞘及神经纤维; 另外，甲钴胺还能抑制乙酰胆碱的水解，提高神经纤维的兴奋性，改善神经传导速度。甲钴胺不具备抗氧化应激作用，对组织缺血缺氧的改善作用有限，因此单独口服甲钴胺临床效果有限[15]。

肌电图能准确提示感觉神经和运动神经的传导速度，是DPN诊断与疗效判定的重要工具[16]。本研究对比了单独应用硫酸锌片、甲钴胺片及硫酸锌联合甲钴胺片治疗糖尿病周围神经病变患者，结果显示硫酸锌、甲钴胺单药治疗及联合治疗后患者运动神经传导速度及感觉神经传导速度均显著高于治疗前，联合用药组运动神经传导速度及正中神经的感觉传导速度均显著高于单独应用硫酸锌及甲钴胺的患者，联合用药临床总有效率显著高于单纯口服硫酸锌组与甲钴胺组，提示抗氧化应激药物和神经修复药物联合应用对患者神经修复具有协同作用[17]，可显著提高疗效。

[1] 付庆林, 饶高峰. 甲钴胺联合前列地尔治疗2型糖尿病周围神经病变的疗效与安全性[J]. 中国临床药理学杂志, 2012, 28(7): 490-492.

[2] Gupta S K, Singh S K. Diabetic foot; a continuing challenge[J]. Adv Exp Med Biol, 2012, 771: 123-138.

[3] 胡仁明,樊东升.糖尿病周围神经病变诊疗规范(征求意见稿)[S]. 中国糖尿病杂志, 2009, 17(8): 638-640.

[4] 徐凡,王晓苓,杨莹,等.甲钴胺联合依帕司他治疗糖尿病周围神经病变临床观察[J]. 中国实用神经疾病杂志, 2009, 12(11): 64-65.

[5] Kishore S, Upadhyay A D, Jyotsna V P. Categories of foot at risk in patients of diabetes at a tertiary care center: Insights into need for foot care[J]. Indian J Endocrinol Metab, 2015, 19(3): 405-410.

[6] Callaghan B C, Little A A, Feldman E L, et al. Enhanced glucose control for preventing and treating diabetic neuropathy[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2012,13(6): CD007543.

[7] Fatani AJ, Al-Rejaie S S, Abuohashish H M, et al. Neuroprotective effects of Gymnema sylvestre on streptozotocin-induced diabetic neuropathy in rats[J]. Exp Ther Med, 2015, 9(5): 1670-1678.

[8] 伍绍铮,曹仁贤.糖尿病周围神经病变发病机制研究进展[J].中国医药指南,2012,10(10): 184-187.

[9] Morales-Vidal S, Morgan C, McCoyd M, et al. Diabetic peripheral neuropathy and the management of diabetic peripheral neuropathic pain[J]. Postgrad Med, 2012,124(4):145-153.

[10] Singleton J R, Smith A G. The diabetic neuropathies: practical and rational therapy[J]. Semin Neurol, 2012, 32(3): 196-203.

[11] Kuwabara S. Peripheral nerve disorders as common diseases[J]. Brain Nerve, 2013, 65(9): 1071-1075.

[12] 刘硒碲,夏宁.糖尿病周围神经病变研究进展[J]. 广西医科大学学报, 2010, 27(2): 317-319.

[13] Evans L, Andrew D, Robinson P, et al. Increased cutaneous NGF and CGRP-labelled trkA-positive intra-epidermal nerve fibres in rat diabetic skin[J]. Neurosci Lett, 2012, 506(1): 59-63.

[14] 谢宝强, 周青美. 甲钴胺与法舒地尔联合治疗糖尿病周围神经病变的疗效[J]. 中国老年学杂志, 2012, 32(5): 949-950.

[15] 黄培基, 毛小红. 脑心通及弥可保干预对不同中医证型糖尿病周围神经病变电生理的影响[J]. 中国中西医结合杂志, 2011, 31(8): 1052-1056.

[16] 高明松, 彭聪, 谭燚. 依帕司他联合甲钴胺对糖尿病周围神经病变患者震动感觉阈值的影响[J]. 广东医学, 2012, 33(3): 408-409.

[17] 程团结, 尚祥岭. 硫辛酸联合甲钴铵治疗糖尿病周围神经病变的疗效观察[J]. 中国社区医师, 2012, 27(14): 149-150.

Effect observation of zinc sulfate combined with mecobalamin on treatment of patients with diabetic peripheral neuropathy

KANG Xuebing

(Department of Endocrinology, Zhangjiakou Second Hospital, Zhangjiakou, Hebei, 075000)

Objective To explore the clinical effect of zinc sulfate, mecobalamin and combined therapy on treatment of patients with diabetic peripheral neuropathy (DPN). Methods A total of 105 DPN patients were selected and randomly divided into zinc sulfate group, mecobalamin group and combined group, 35 cases in each group. All the patients were given conventional treatment such as blood glucose control, blood pressure control. On this basis, patients in the three groups were given zinc sulfate tablets, mecobalamin tablets, and zinc sulfate plus mecobalamin tablets respectively. Clinical symptoms and signs were observed, and motor nerve conduction velocity (MNCV) and sensory nerve conduction velocity (SNCV) of median nerve and peroneal nerve were determined. Results After treatment, the MNCV values of median nerve and common peroneal nerve in combined group were significantly higher than those in zinc sulfate group and mecobalamin group (P<0.05). The SNCV value of median nerve in combined group was significantly higher than that in zinc sulfate group and mecobalamin group (P<0.05). There was no significant difference in SNCV value of common peroneal nerve among three groups (P=0.259). The total effective rate of the combined group was significantly higher than that of the other two groups (P=0.002). Conclusion Zinc sulfate combined with mecobalamin tablets is much better than single application of two drugs in improving SNCV of median nerve and peroneal nerve and SNCV of median nerve in treatment of patients with DPN.

diabetic peripheral neuropathy; methylcobalamin; zinc sulfate; nerve conduction velocity; clinical efficacy

2017-01-08

2016年科技进步获奖项目(1521078D)

R 587.2

A

1672-2353(2017)11-048-03

10.7619/jcmp.201711015