氨甲环酸治疗狄波—普维拉所致的子宫不规则出血的效果

张雪　李天人　郭毅

[摘要] 目的 探索使用氨甲环酸治疗狄波-普维拉（DMPA）所致的子宫不规则出血（IUB）的疗效与安全性。 方法 选择2015年12月～2016年12月中国医科大学附属第一医院收治的80例DMPA所致IUB患者，采用块状随机法将其分为氨甲环酸5 d治疗的治疗组和安慰剂5 d治疗的安慰剂组，每组各40例。随访观察4周，通过患者汇报的IUB信息表观察患者的7 d止血例数、28 d无出血时间及不良反应发生情况。 结果 安慰剂组失访1例，治疗组中33例（82.5%）受试者用药后7 d内止血；安慰剂组中10例（25.6%）受试者用药7 d内止血，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗组受试者28 d无出血时长为（20.73±4.07）d，安慰剂组为（11.90±5.78）d，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗组1例患者有轻微恶心。 结论 氨甲环酸治疗DMPA所致的IUB疗效显著，安全性好。

[关键词] 狄波-普维拉；氨甲环酸；疗效；安全性

[中图分类号] R711 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）05（c）-0121-03

[Abstract] Objective To explore the efficacy and safety of Tranexamic Acid in treating irregular uterine bleeding secondary to Depot-medroxyprogesterone acetat. Methods From December 2015 to December 2016， in First Affiliated Hospital of Chinese Medical Sciences University， 80 patients with irregular uterine bleeding secondary to Depot-medroxyprogesterone acetat treatment were recruited. According to random number table， they were divided into treatment group and placebo group with 40 cases in each group， and they were treated with Tranexamic Acid and placebo respectively. All patients were followed up for 4 weeks， the outcomes were evaluated by the number of blood termination within 7 days and 28-day bleeding-free days and side effects reports were observed by information table. Results One case of the placebo group lost during follow-up， 33 cases （82.5%） in the treatment group and 10 cases （25.6%） in the placebo group stopped bleeding within 7 days after treatment initiation， the difference was statistically significant （P < 0.01）. The 28-day bleeding-free proportion in treatment group was （20.73±4.07） d， that in the placebo group was （11.90±5.78） d， the difference was statistically significant （P < 0.01）. One case of mild nausea was reported. Conclusion Tranexamic Acid is an effective and safe choice in dealing with irregular uterine bleeding secondary to Depot-medroxyprogesterone acetat treatment.

[Key words] Depot-medroxyprogesterone acetat； Tranexamic Acid； Efficacy； Safety

狄波-普維拉（Depot-medroxyprogesterone acetate，DMPA）是一种长效避孕针，疗效确切，使用方便。但该药容易激发子宫不规则出血（irregular uterine bleeding，IUB），严重影响依从性。有研究发现，DMPA的年依从度为20%～30%，而IUB是患者停药的主要原因[1-3]。事实上，醋酸甲孕酮所致的IUB对患者健康并无重要影响，也与患者疾病发展无相关性[2]，因此，控制IUB很可能会提高该药的依从度。IUB的病理机制尚不明确，研究多从子宫内膜形态学、血管显微结构、组织学、生物化学等多种角度进行研究[4-7]，发现其与组织因子、维生素E、孕酮受体、前列腺素E2、前列腺素F的浓度相性。目前临床上主要采用1.25 mg联合雌激素给药或2 mg E2连续用药7 d，也可通过持续口服避孕药1～3个月加以缓解[8]。针对DMPA所致的IUB，目前常采用甲芬那酸[9]、伐地考昔[10]进行治疗，但部分患者无法耐受雌激素，因此目前仍在探索更好的治疗方案。氨甲环酸是一种合成性赖氨酸衍生物，能够有效阻止纤维蛋白降解[11-16]。子宫内膜纤维蛋白溶解可能是DMPA所致的IUB的潜在病理机制[15]。本研究旨在探索使用氨甲环酸治疗DMPA所致的IUB的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般資料

选择2015年12月～2016年12月在中国医科大学附属第一医院收治的DMPA所致的IUB患者。本研究为单中心、双盲、随机、安慰剂对照临床试验。研究开展前已经医院医学伦理委员会批准。本研究将IUB定义为连续8 d及以上的子宫出血[1-3]。所有受试者均接受1 h的IUB信息表填写培训。使用块状随机法，10例1块，按照1∶1比例将患者分为氨甲环酸组和安慰剂安慰剂组，每组各40例。对受试者和给药医生设盲。两组患者两组患者年龄、分娩次数、体重指数（BMI）等一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

纳入标准：年龄20～45岁；入组前有1～12个月DMPA用药史；BMI为18～30 kg/m2；对本研究知情并签署知情同意书；在本次就医前，出现过连续8 d子宫出血。

排除标准：患有可能导致子宫异常出血的妇科疾病；患有可能导致出血或出血倾向的系统性疾病；有氨甲环酸禁忌证的患者；肝损伤或肾功能不全患者；入组前曾接受其他针对DMPA所致的IUB的治疗，且治疗持续4周以上者。

1.2 治疗方法

氨甲环酸组受试者接受口服氨甲环酸（扬州制药；批号：H20073637）250 mg，4次/d，连续5 d。安慰剂组受试者接受口服安慰剂（外观与氨甲环酸一致的淀粉片），用法、用量与氨甲环酸组一致。

1.3 观察指标及评价方法

收集患者的人口统计学信息、DMPA使用情况。采用超声检查记录受试者子宫内膜厚度。两组患者均使用统一的信息表，由患者自行记录每次子宫出血的基本情况、起始时间，记录自用药治疗时开始，持续4周。观察患者的7 d止血例数、28 d无出血时间。4周内，患者随时向研究人员汇报发生的不良反应，若出现严重不良反应，启动紧急揭盲措施加以应对。

1.4 统计学方法

采用统计软件SPSS 21.0对数据进行分析，正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用样本t检验（双尾）；计数资料以率表示，采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义

2 结果

2.1 两组止血效果的比较

安慰剂组1例患者失访，所有受试者使用避孕针前月经均正常。治疗组患者用药后7 d内止血者占比明显高于安慰剂组，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗组受试者28 d无出血时长明显长于安慰剂组（使用既往月经时长校正），差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.2 不良反应

4周内，治疗组1例患者出现恶心，未予特殊处理，3 d后症状自行消失。

3讨论

DMPA属于仅孕酮避孕法，使用方便、私密，仅需3个月注射1次，非意愿妊娠率明显低于结合激素类避孕药。IUB为其重要不良反应，一般发生在长期用药后。本研究发现，氨甲环酸治疗组患者治疗后，7 d内止血人数比例显著高于安慰剂安慰剂组；氨甲环酸治疗组28 d无出血时间平均值显著高于安慰剂组，提示氨甲环酸治疗DMPA所致IUB在短时间内能够起到较好疗效，且疗效来自于药物本身效果而非安慰剂效应。

氨甲环酸作为一种合成性赖氨酸衍生物，与纤溶酶原和纤溶酶的赖氨酸结合位点有高度亲和力，能竞争性抑制纤维蛋白的赖氨酸与纤溶酶结合，从而抑制纤维蛋白的裂解，抑制纤溶过程，减少大量出血和复发性出血的可能[11，13]。其低剂量能抑制纤溶酶原的活化作用，高剂量还能直接抑制纤溶酶的蛋白溶解酶活性，因而止血效果更为显著[15-16]。子宫内膜纤维蛋白溶解可能是DMPA所致的IUB的潜在病理机制[15]。研究表明氨甲环酸能够治疗诺普兰所致的子宫出血[16]。有研究报道，使用氨甲环酸干预月经过多，可有效减少月经量50%左右[13-14]。另有系统综述[17]显示，氨甲环酸用于产后出血控制具有一定疗效，但其结论尚有待更高研究质量的证据支持。目前，一项名为WOMAN（World Maternal Antifibrinolytic Trial）的随机双盲安慰剂对照试验正在开展，在多国中心招募了近20000例患者，尝试为患者产后出血早期应用氨甲环酸的死亡率、子宫切除率等改善提供高质量证据[18-19]。

目前，对于DMPA所致的IUB，其他可行的治疗方案包括外源性雌激素与非甾体抗炎药物。有研究报道，使用灭甲酸治疗DMPA所致的IUB患者，1周内止血率为69.6%，28 d无出血时长为16.1 d[9]；使用非甾体抗炎药伐地考昔治疗的1周内止血率为77.3%，28 d无出血时长为17.8 d[10]，而本研究关注的氨甲环酸直观上体现出了更好的疗效结局指标，但具体疗效高低有待开展头对头试验加以研究。本研究随访观察4周后发现，1例患者出现轻微的恶心反应，提示该药具有良好的安全性。

从药理学角度而言[20]，氨甲环酸可以抑制黑色素细胞的活性，防止和改善皮肤的色素沉积，因而有一定的美容效果，在青年女性患者中可能具有更好接受度。但本研究随访时间为4周，不足以对这一副作用进行观察，有待未来研究加以补充。本研究患者纳入后经过了1 h的IUB汇报培训、使用了安慰剂对照设计，减低了患者汇报偏倚的风险；使用双盲设计、患者自行汇报、严格执行标签隐蔽方案，消除了医生评价偏倚；采用了前人统一使用的结局评价方案[9-10]，保证了研究间的可比性与结果的可信度。

综上所述，氨甲环酸治疗DMPA所致的IUB疗效显著，安全性好。

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（收稿日期：2017-02-17 本文编辑：苏 畅）