依维莫司治疗PI3K/AKT/mTOR通路突变难治性晚期乳腺癌1例*

张杰 史业辉 赵伟鹏 何丽宏 贾岩 佟仲生

依维莫司治疗PI3K/AKT/mTOR通路突变难治性晚期乳腺癌1例*

张杰 史业辉 赵伟鹏 何丽宏 贾岩 佟仲生

难治性乳腺癌 依维莫司 PI3K/AKT/mTOR

患者女，52岁，已绝经，2011年初发现右乳外上象限肿物约2 cm×3 cm，后肿物逐渐增大，皮肤红肿，右上肢及右手肿胀伴活动障碍，右腋下破溃、溢液，未重视及诊治。2015年10月患者首次入院，查体：右乳外上象限可及5 cm×5 cm肿物，固定质硬，橘皮样改变；右肩部、右上肢及右手肿胀，活动受限；右腋下多发肿大淋巴结，相互融合，局部皮肤破溃。CT示：1）考虑右乳癌，累及右侧胸壁及右肩部软组织；2）右腋下及右侧锁骨上下多发淋巴结肿大，考虑转移；3）肝方叶结节，考虑转移瘤。乳腺穿刺病理示：浸润性癌；免疫组化：ER-α 90%+，PR 60%+，HER-2 2+，Ki-67 30%，EGFR＜1%。HER-2 FISH（-）。患者虽无内脏危象，但局部病灶肿胀、破溃、疼痛严重，急需控制病情。内分泌治疗起效缓慢，不适合此患者初始治疗，故给予TE方案化疗2个周期，肝脏转移灶基本消失（图1），但由于肿瘤异质性，总体疗效评价SD，出现3级恶心呕吐，不能耐受。更换为NP方案化疗2周期疗效评价PD，右侧腋下及右上肢近端严重破溃、渗血。患者体质弱，ECOG 4分，不能耐受化疗。此时患者患病时间较长，全身状况不佳，2线化疗后病情未能得到有效控制，精神状况差，甚至想放弃治疗。向患者反复交代内分泌治疗的利弊，但患者仍拒绝，故选用靶向治疗。完善ctDNA二代测序显示PI3K/AKT/mTOR信号通路存在多种基因突变，包括PIK3CA 21号外显子G1007R错义突发（丰度：33.61%）；PTEN 3号外显子L70移码突变（丰度：49.14%）；mTOR 32号外显子D1542Y错义突变（丰度：1.66%）。2016年2月开始依维莫司治疗（10 mg/d），口服10 d后右乳及右肩部肿胀较前好转，2016年4月复查CT示右乳及右肩部肿物较前缩小，疗效评价MR，患者精神状态及体质较前明显好转，ECOG 2分，接受内分泌治疗。2016年6月开始来曲唑联合依维莫司治疗，右上肢及右腋下破溃逐渐愈合，2017年2月末次随访疗效评价PR，不良反应为轻度乏力、恶心及口腔溃疡，可耐受，目前仍在治疗中。

图1 上腹CTFigure 1 CT images of abdomen

图2 胸部CTFigure 2 CT images of chest

图3 患者右上肢Figure 3 Right upper limb of the patient

小结本例虽属激素敏感型患者，但因其入院时肿瘤负荷大、局部破溃、伴有肝脏转移，故选择以解救化疗为主的治疗，但一、二线化疗效果不佳，患者体力状况下降，不能耐受化疗，拒绝内分泌治疗。完善ctDNA检测，显示PI3K/AKT/mTOR信号通路存在多种基因突变，试行mTOR抑制剂依维莫司靶向治疗，治疗后短期内（10 d）观察到肿瘤得到控制，服药4个月时疗效评价为MR。为进一步提高疗效，建议患者加用来曲唑治疗，两药联合最佳疗效为PR，持续时间已达近8个月。

近年来研究表明，PI3K/AKT/mTOR信号通路在肿瘤细胞增殖、血管生成、转移以及放化疗抵抗中起重要作用［1］。PI3K/AKT信号通路的激活导致了下游mTOR通路的上调，使得mRNA转录及细胞增殖增多。同源性磷酸酶-张力蛋白（phos⁃phatase and tension homolog，PTEN）缺失、PIK3CA基因突变、AKT的高活性均可介导上述情况发生。其中PIK3CA是该信号通路中重要的易发生突变的基因，尤其在Luminal型乳腺癌中，在LuminalA和LuminalB中突变率分别为46%和31%，而在三阴乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）中仅为9%。Luminal型乳腺癌ER的激活可以直接引发PI3K通路的激活，而通路激活后又与内分泌治疗抵抗相关。mTOR抑制剂能够扭转ER表达减少的趋势并恢复ER信号对内分泌治疗的敏感性，具有积极的治疗效果。

依维莫司是雷帕霉素的衍生物，属于mTOR抑制剂，该药已获得美国食品药品管理局的批准用于AIs耐药乳腺癌的治疗。但目前仍未找到可以预测依维莫司治疗效果的标记物。BOLERO-2试验的一项回顾性探索性分析发现依维莫司的PFS获益与PIK3CA、FGFR1和CCND1的状态及它们组成的通路状态无关。另外关于ctDNA的附加研究［2］显示具有激活性突变患者和野生型患者应用依维莫司治疗的PFS相似（WT 56.7%PFS 7.36个月，HR=0.43；突变型43.3%PFS 6.9个月，HR=0.37）。总体来说，这些分析提示依维莫司与内分泌联合治疗的疗效不依赖于的突变状态。但PI3K/AKT信号通路存在多种突变时与依维莫司疗效的相关性尚无研究对其进行分析。

另外两项Ⅱ期临床试验评估了依维莫司单药治疗晚期乳腺癌的效果：NCIC临床试验组IND.163研究显示［3］，单药治疗有效率为12%；RADAR研究提出［4］，如果依维莫司单药治疗在最初8周有效，则可能会取得长期获益。一项进行中的研究显示52例受试者中20例在最初8周治疗有效，但最终的结果还没有公布。

综上所述，本文总结了1例PI3K/AKT/mTOR通路具有多种突变，应用依维莫司治疗受益的患者。从这个病例可以看到，mTOR抑制剂依维莫司单药治疗起效较快，联合来曲唑治疗效果佳，不良反应较细胞毒类药物低，患者耐受性好。鉴于PI3K/AKT通路突变对依维莫司治疗有效性的指导作用仍存在争议，目前面临的问题是如何识别出依维莫司受益人群，即不延误无效人群的化疗时机，又不浪费有效人群应用依维莫司治疗的机会。

[1] Barnett CM.Everolimus:targeted therapy on the horizon for the treatment of breast cancer.[J].Pharmacotherapy,2012,32(4):383-396.

[2] Moynahan ME,Chen D,He W,et al.Correlation between PIK3CA mutations in cell-free DNA and everolimus efficacy in HR(+),HER2(-)advanced breast cancer:results from BOLERO-2[J].Br J Cancer,2017,116(6):726-730.

[3] Ellard SL,Clemons M,Gelmon KA,et al.Randomized phase ii study comparing two schedules of everolimus in patients with recurrent/metastatic breast cancer:NCIC clinical trials group IND.163[J].J Clin Oncol,2009,27(27):4536.

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（2017-02-14收稿）

（2017-05-17修回）

（编辑：郑莉 校对：武斌）

天津医科大学肿瘤医院乳腺内科，国家肿瘤临床医学研究中心，乳腺癌防治教育部重点实验室（天津市300060）

*本文课题受国家科技支撑计划课题（编号：2015BAI12B15）和天津市卫生局科技基金（编号：2015KZ089）资助

佟仲生 tongzhongsheng@tjmuch.com

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.13.163

张杰 专业方向为乳腺肿瘤的临床与基础研究。E-mail：zhangjietmu@163.com