表皮生长因子受体拮抗剂相关皮肤不良反应表现及治疗进展*

彭艳梅 综述 崔慧娟 审校

·综 述·

表皮生长因子受体拮抗剂相关皮肤不良反应表现及治疗进展*

彭艳梅①综述 崔慧娟②审校

近十几年来，除了手术、化疗、放疗三项常规治疗手段之外，分子靶向药物使肿瘤治疗有了重大突破。分子靶向药物治疗作为一种新型治疗手段，正在肿瘤内科治疗领域发挥越来越重要的作用。其中，表皮生长因子受体拮抗剂（epidermal growth fac⁃tor receptor inhibitors，EGFRIs）是目前临床应用最为广泛的一类分子靶向药物。EGFRIs的主要不良反应为皮肤不良反应、腹泻、乏力、间质性肺炎等。皮肤不良反应是EGFRIs最常见的不良反应，经常会影响患者生存质量，导致药物减量或停药。其主要表现为痤疮样皮疹甚至脓疱样丘疹、皮肤瘙痒、皮肤干燥、甲沟炎及甲裂、毛发改变及超敏反应。目前，临床上标准治疗方案包括抗生素、糖皮质激素、抗组胺药等，但是疗效并不满意。本文旨在对EGFRIs相关皮肤不良反应表现及治疗进展进行综述，以期为临床提供参考。

表皮生长因子受体 皮疹 瘙痒 米诺环素 阿瑞匹坦 中药

肿瘤分子靶向药物的应用使晚期肿瘤患者中位生存期从14.1个月延长至33.5个月［1］。表皮生长因子受体拮抗剂（epidermal growth factor receptor inhibi⁃tors，EGFRIs）包括小分子单克隆抗体和酪氨酸酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）两类，常用的小分子单克隆抗体如西妥昔单抗、帕尼单抗；第一代TKI如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，第二代TKI阿法替尼以及第三代TKI AZD9291和AZD3759，皮肤不良反应均为最常见的不良反应。皮肤不良反应使患者生存质量下降，甚至导致靶向治疗减量、停药。EGFRIs相关皮肤不良反应的临床规范治疗以激素和抗生素的联合使用为主，临床治疗效果欠佳［2-3］。EGFRIs相关皮肤不良反应的主要机制为表皮中角质细胞生长受抑而导致的炎症反应所致［4］。其中皮肤瘙痒可能是角质细胞中干细胞因子导致肥大细胞迁移和聚集释放的组胺所致［5］。随着靶向药物的广泛应用，皮肤不良反应的抑制越来越受到关注，本文就EGFRIs相关皮肤不良反应治疗的研究进展进行综述。

1 EGFRIs相关皮肤不良反应的表现

EFGRIs相关皮肤不良反应表现为痤疮样皮疹甚至丘疹脓疱样皮疹、皮肤瘙痒、皮肤干燥、甲沟炎及甲裂、毛发改变和超敏反应等。痤疮样/丘疹脓疱样皮疹多发生于皮脂腺丰富的部位，严重时下肢亦可受累，皮疹形态单一，很少形成粉刺及囊肿。有研究显示，157例发生EGFRIs相关皮肤不良反应的患者中，丘疹脓疱样皮疹中位初发时间为1.5个周，中位持续时间为9.4个周。细菌二重感染（23%）中位初发时间为27.7个周。丘疹脓疱样皮疹更容易发生在面部（97%）、胸部（75%）、下肢（47%）和腹部（39%）［6］。痤疮样/丘疹脓疱样皮疹在临床及病理学上明显区别于寻常痤疮，多伴明显瘙痒。皮肤瘙痒常使患者心烦意乱，夜间的瘙痒会打乱睡眠周期，影响日间正常生活，常见的皮肤表现为抓痕后的水肿、丘疹、苔藓样硬化、渗出或结硬皮［7］。皮肤瘙痒可以单独出现，但经常伴有痤疮样皮疹和干燥；瘙痒可能是局部或全身，间断或持续的，瘙痒与1/2/3级痤疮样皮疹关系密切，同时也可发生在红皮病样皮疹（伴有炎症的大面积皮疹）患者中。皮肤干燥通常发生在丘疹脓疱样皮疹之后，与瘙痒常同时出现。约在2～3个月时，通常持续数月。表现为皮肤干燥、皲裂、脱屑、疼痛甚至出血［8］。指甲改变多在初始治疗后4～8周，表现为痛性甲周肉芽性或脆性化脓性肉芽肿样改变，伴有红斑、肿胀、外侧甲裂和（或）指端丛样病变。EGFRIs所致甲沟炎患者的甲周分泌物涂片多数可见革兰氏阳性或阴性菌，有时还伴随白色念珠菌感染。毛发异常出现的时间不定，一般在开始治疗后2～3个月比较突出，表现为脱发以及头发和四肢毛发更加卷曲、冗细、易碎；也可有睫毛粗长和卷曲以及面部多毛。超敏反应出现在首次给药第1天，表现为面红、荨麻疹以及过敏反应，也可表现为轻到中度黏膜炎、口腔黏膜炎或阿弗他溃疡。皮肤不良反应会影响患者靶向治疗的依从性。同时，有随机对照试验证实皮肤不良反应的发生率、炎症程度与肿瘤的反应率和生存期呈正相关［9］。

2 EGFRIs相关皮肤不良反应的发生率

皮肤不良反应是EGFRIs类靶向药物最常见的不良反应，药物间皮肤不良反应的发生率存在差别。第一代TKI厄洛替尼皮肤不良反应发生率达76%，12%患者因皮肤不良反应被迫减量，14%患者因皮肤不良反应中止治疗［10］。第二代TKI阿法替尼皮疹的发生率比一代吉非替尼或厄洛替尼更高，达78%［11］。一项吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼发生皮肤不良反应的比较性研究显示，阿法替尼发生痤疮样皮疹（77.6%）、瘙痒（63.3%）、干燥（69.4%）的比例均高于吉非替尼和厄洛替尼［12］。有研究显示，皮肤不良反应仍是第三代EGFR-TKI AZD9291［13］（75%）和AZD3759［14］（29%）最常见的不良反应。一项接受西妥昔单抗/帕尼单抗的116例晚期结肠癌患者的研究显示，81.9%患者出现丘疹脓疱样皮疹，53.4%患者出现皮肤干燥，皮疹和皮肤干燥的发生与肿瘤反应率呈正相关［15］。

3 EGFRIs相关皮肤不良反应的治疗

目前通用的标准治疗是美国国立癌症研究所（NCI）针对皮肤不良反应制订了分级标准及预防和治疗措施，2009年NCI发布了更新的常见不良反应术语评定标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）4.0标准分级［7］，该标准指出对于需要口服EGFRIs类药物的患者，轻度皮疹仅予生活指导，中度皮疹予抗生素治疗，重度皮疹予抗生素治疗同时建议靶向药物减量或停药。

3.1 预防性使用米诺环素

2015年第20届美国国立综合癌症网络（NCCN）指南会议上，强调了早期干预和预防性治疗的重要性，指出预防性使用米诺环素对于控制EGFRIs的有效性，目前预防性治疗也越发受到关注。Lichten⁃berger等［16］研究48例患者应用8周预防性米诺环素治疗西妥昔单抗引起的皮肤不良反应，结果显示与安慰剂相比米诺环素有助于减轻痤疮样皮疹的严重程度（P=0.05），而皮疹的发生率无显著性差异（70%vs.76%，P=0.61）。Melosky等［17］研究则显示预防、皮疹初发时及严重后使用米诺环素，对皮疹的改善无显著性差异（P＞0.05）。然而，使用米诺环素引起严重的胃肠道不良反应影响了该药在皮疹预防和治疗中的应用。

3.2 胶体燕麦霜

胶体燕麦霜治疗EGFRIs相关皮肤不良反应的一组试验前后测量研究显示，30例患者接受4周胶体燕麦霜的治疗后，皮疹和瘙痒均有明显缓解［18］。胶体燕麦霜因有清洁、保湿、止痒、抗炎等功效而用于EG⁃FRIs相关皮肤不良反应的治疗。

3.3 表皮生长因子软膏

EGFRIs相关皮肤不良反应发生是由于皮肤中的EGFR受抑制所致，局部应用表皮生长因子（epider⁃mal growth factor，EGF）软膏是基于该发病机制的一项有效治疗措施。EGF软膏用于厄洛替尼相关皮肤不良反应的Ⅱ期临床研究显示，52例患者中36例（69.2%）有效，皮疹和瘙痒分级的改善均较显著，且疗效与性别、年龄、肿瘤类型及厄洛替尼用量无明显相关性［19］。细胞实验也证实，EGF软膏可以调节EG⁃FRIs引起的角质细胞生长和分化异常［20］。然而，EGF软膏是否会对EGFRIs类药物的全身抗肿瘤效果产生影响亟需更加深入的研究。

3.4 维生素K1乳膏

维生素K1乳膏主要用于治疗西妥昔单抗或帕尼单抗所致皮肤不良反应。研究表明，将维生素K1软膏预防性地涂抹于41例转移性结直肠癌患者的面部和躯干（2次/d），皮疹的发生率为35%，低于既往文献的报道，且皮疹程度较轻［21］。另一项预防性使用维生素K1乳膏的研究中，20例应用西妥昔单抗或帕尼单抗的结直肠癌和头颈部肿瘤患者，靶向治疗前一天开始使用维生素K1乳膏之后，发生严重皮疹的比例下降［22］。对维生素K1乳膏疗效和安全性的进一步研究仍在开展［23］。目前的研究显示，预防性使用含维生素K1乳膏有可能对西妥昔单抗或帕尼单抗所致的皮疹有效。

3.5 阿瑞匹坦

阿瑞匹坦是一种口服的神经激肽-1（neurokinin-1 receptor，NK-1）受体抑制剂，批准的适应证是化疗引起的呕吐。研究显示阿瑞匹坦对EGFRIs类药物所引起的难治性皮肤瘙痒效果显著（91%）［24］。阿瑞匹坦治疗厄洛替尼相关瘙痒的机理［25］：厄洛替尼诱导干细胞因子分泌，随后导致肥大细胞累积，肥大细胞活化后释放介质引起瘙痒，P物质通过与NK-1受体结合后是活化肥大细胞的主要介质。阿瑞匹坦可以阻断NK-1受体介导的肥大细胞脱粒，从而发挥抗瘙痒作用。该药的不良反应为便秘、食欲减退、血糖升高、蛋白尿等［26］，且价格昂贵。

3.6 中医药治疗

标准西医治疗方法具有局限性，难使众多的皮肤不良反应患者获益，新型治疗药物的研究仍处于探索阶段，因此EGFRIs类药物减量或停用事件常有发生，严重限制了该类药物的临床应用。有研究显示，中药干预后EGFRIs相关皮疹的缓解程度、中医症状缓解总效应明显优于对照组（P＜0.01），且不影响EGFRIs抗肿瘤疗效［27］。提示中药治疗EGFRIs相关皮疹具有较高的研究价值。王学谦等［28］研究认为皮疹的主要中医病机是阴虚内热，根据滋阴清热，祛风止痒的治则治法创立出由赤芍、石斛、白鲜皮、防风等组成的自拟皮疹颗粒。研究显示皮疹颗粒在皮疹缓解率、皮疹首次缓解时间和中医症状改善均优于对照组（硅油乳剂）。郭慧茹等［29］认为EGFR-TKIs相关皮疹的病机特点为“热毒伤阴”，采用养阴清热解毒法治疗41例肺癌患者EGFR-TKIs相关皮疹，治疗组总有效率达90%，明显优于对照组（莫匹罗星软膏）。陈学武等［30］认为皮疹为热毒，治以清热解毒，应用五味消毒饮口服联合外洗治疗EGFRIs相关皮疹的临床疗效及症候疗效均优于尿素软膏外涂，能明显改善生存质量，并降低超敏C反应蛋白和IL-6的水平，提示其作用机制可能与减轻炎症反应相关。张心悦等［31］对40例EGFRIs相关皮肤不良患者进行观察，总结了该病临床症候特点，初期表现为风热犯肺证，中期表现为湿热蕴肺证，后期表现为阴虚血燥证。王红岩等［32］基于此变化特点，对治疗早期和中期皮肤反应的中药止痒平肤液进行了临床观察，54例痤疮样皮疹患者的前后自身对照观察显示，用药后痤疮/痤疮样皮疹、皮疹/脱屑3种症状严重程度明显减轻。因此，止痒平肤液对初期风热证和中期湿热证有较好的疗效，由黄芩、苦参、马齿苋等组成，具有清热解毒、燥湿消肿的作用。

4 结语

EGFRIs相关皮肤不良反应是伴随肿瘤靶向治疗而出现的，约2/3的患者会表现出皮肤不良反应。患者的皮肤不良反应会干扰靶向治疗的依从性，影响患者的生存质量。西医规范治疗以激素和抗生素的联合使用等为主，临床治疗效果欠佳。临床应用发现，患者长期服用米诺环素会发生严重的胃肠道不良反应，且耐受性差。胶体燕麦霜、EGF软膏、维生素K1软膏、阿瑞匹坦的治疗作用尚处于探索阶段，需要大样本的随机对照试验来证实其疗效和安全性。中药对EGFRIs相关皮疹的治疗具有一定的优越性，但临床上在辨证论治上尚有差异，自拟方在应用中尚缺乏疗效性和安全性的比较性研究，难行成统一的标准，这为临床研究提出了更加深入的要求。科学与标准化的研究设计将有助于使中医的优势得到更好的发挥。

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（2017-03-20收稿）

（2017-04-26修回）

（编辑：孙喜佳 校对：武斌）

Manifestation and therapies of EGFRI-induced dermatological toxicities

Yanmei PENG1,Huijuan CUI2

Huijuan CUI;E-mail:cuihj1963@sina.com

In the past decades,the advent of molecular targeted agents has been a considerable breakthrough for cancer patients,except for traditional operation,chemotherapy,and radiotherapy.As a novel therapeutic method,molecular targeting treatment is important in the field of medical oncology,in which epidermal growth factor receptor inhibitors(EGFRIs)have been widely used as targeted agents.Dermatological toxicities are the common side effects associated with the EGFRIs.Diarrhea,weakness,and pneumonia can be observed.EGFRI-induced dermatological toxicities may disrupt the health-related quality of life and cause anticancer treatment dose adjustments or discontinuance.The dermatological toxicities mainly involve rash acneiform,pruritus,xerosis,paronychia,hair change,and skin hypersensitivity.Treatment recommendations from guidelines include antibiotics,corticosteroids,and antihistamines,but their clinical therapeutic efficacy have not been proven.Therefore,oncologists and dermatologists are investigating effective medication.This article reviews the advances in the study of the clinical manifestations and drug therapies of EGFRI-induced dermatological toxicities to provide reference for clinical practitioners.

epidermal growth factor receptor,skin rash,pruritus,minocycline,aprepitant,Chinese medicine

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.13.323

①北京中医药大学中日友好临床医学院（北京市100029）；②中日友好医院中西医结合肿瘤科

*本文课题受北京市科委首都特色应用研究项目（编号：Z151100004015168）资助

崔慧娟 cuihj1963@sina.com

1Clinical Medical School,China-Japan Friendship Hospital,Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100029,China;2Traditional Chinese and Western Medicine Department of Oncology,China-Japan Friendship Hospital,Beijing 100029,China

This work was supported by the Capital Application Research of Beijing Municipal Science and Technology Commission(No.Z151100004015168)

彭艳梅 专业方向为肿瘤内科中西医结合诊疗。

E-mail：kaixin52184@163.com