慢性心理应激与免疫

赵 敏 张纪岩

(军事医学科学院基础医学研究所免疫学研究室,北京100850)

·专家述评·

慢性心理应激与免疫

赵 敏 张纪岩

(军事医学科学院基础医学研究所免疫学研究室,北京100850)

我国正处于快速发展的转型期，社会心理问题日益突出。尽管目前对慢性心理应激影响免疫的负面效应有了较清楚的认识，但对相关机制仍了解甚少，因而对其危害还缺乏有效的干预手段。近些年来，国内外的研究比较关注慢性心理应激影响免疫的分子基础、对免疫效应细胞的调控作用和对免疫调节细胞的调控作用，本文对相关进展进行简要综述。

慢性心理应激;糖皮质激素;环磷酸腺苷;免疫效应细胞;免疫调节细胞

赵 敏(1991年-)，女，2014年毕业于南昌大学医学检验专业，同年推荐免试进入军事医学科学院基础医学研究所，2016年开始攻读博士学位，师从张纪岩教授，主要从事心理应激与炎症调控方面的研究。

张纪岩(1972年-)，女，研究员，博士生导师，免疫学专家，长期从事炎症调控机制研究。主持国家杰出青年科学基金、国家科技部“生物安全关键技术”重点专项等国家和部门科研项目10余项。在Mol Cell、Cancer Res、Mol Cell Biol等杂志发表第一或共同第一作者SCI论文9篇；在Cell Rep、Hepatology、PNAS、Oncogene等杂志发表独立或合作通讯作者SCI论文25篇；累积影响因子178。参与的工作发表在Cell、Nat Immunol等杂志上。申请国家发明专利5项(授权2项)。主编专著1部。曾获第四届中国青年女科学家奖等人才奖励。入选中国人民解放军“学科拔尖人才”、中国免疫学会理事、《中国免疫学杂志》副主编、NFSC医学科学部评审组专家、军队免疫学专业委员会常委、北京市免疫学会常务理事。任《Cell Mol Immunol》等SCI杂志编委或审稿人。

我国正处于快速发展的转型期，社会心理问题日益突出。卫生组织调查报告显示，目前我国有各种精神和心理障碍患者多达1 600万人，受情绪和压力困扰的多达3 000万人；患有焦虑和与心理因素有关的失眠人数有2亿多人。慢性心理应激对机体的负面影响逐渐受到关注。研究证实，长期的精神压力和情绪低落对机体免疫系统有显著干扰作用，会使机体抗感染能力下降，而自身免疫病复发和恶性肿瘤发生/转移的可能性增加[1-9]。虽然对慢性心理应激危害的研究已经取得了长足的进展，但目前对其危害还缺乏有效的干预手段，原因在于对相关机制了解甚少。因此研究相应机制和可能的干预策略是关系到国计民生的重大问题，而国内本领域的研究还很薄弱，亟需加强。

1 慢性心理应激影响免疫的分子基础

慢性心理应激导致下丘脑-垂体-肾上腺轴的持续活化，下丘脑通过促皮质激素释放因子(Corticotropin releasing factor，CRF)使垂体释放促肾上腺皮质激素(Adrenocorticotropic hormone，ACTH)。ACTH通过血液循环到达肾上腺，诱导糖皮质激素的表达与释放。国际同行的大量研究已经揭示了糖皮质激素对免疫效应细胞发挥强大抑制作用的分子机制:糖皮质激素能够穿过免疫细胞的细胞膜，与胞浆中的受体结合，导致受体入核并二聚化。①二聚化的糖皮质激素受体可与多种介导炎性分子表达的转录因子结合，抑制相应转录因子的DNA结合能力；②二聚化的糖皮质激素受体还与上述转录因子竞争结合nuclear co-activators，如CBP/p300；③二聚化的糖皮质激素受体与多种炎性分子基因启动子区域的糖皮质激素反应元件(Glucocorticoid responsive elements，GRE)结合，抑制相应基因的转录；④二聚化的糖皮质激素受体还可通过与GRE结合，诱导某些具有抗炎作用的分子表达；以上四种机制相互协同，共同介导了糖皮质激素的免疫调节作用[10,11](图1)。

除了下丘脑-垂体-肾上腺轴的持续活化，应激还引起交感神经系统兴奋，导致儿茶酚胺肾上腺素、去甲肾上腺素从肾上腺髓质和交感神经末梢释放。淋巴组织的实质有交感神经末梢分布，所有的淋巴细胞都表达密度不同的肾上腺素受体，因而儿茶酚胺能够对多种免疫细胞发挥调控作用，但其分子基础研究得没有糖皮质激素清楚[12,13]。肾上腺素受体均为G蛋白偶联受体，有多种亚型，在免疫细胞表面分布的主要是β2亚型。β2肾上腺素受体信号转导起始于G蛋白或β-arrestin[12,13]。G蛋白影响细胞内的第二信使环磷酸腺苷(cAMP)的水平，cAMP是最早被发现的第二信使，儿茶酚胺通过G蛋白偶联受体激活腺苷环化酶，腺苷环化酶催化ATP生成cAMP。大量研究证实cAMP具有显著的抗炎、免疫抑制作用，而其机制并不清楚[12,13]。我们的工作基础发现，cAMP不仅抑制巨噬细胞等免疫效应细胞的功能和/或存活，而且抑制巨噬细胞的发育，机制在于cAMP阻断丝裂原激活的蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase，MAPK)超家族成员的活化。MAPKs超家族在哺乳动物中有三个重要的亚家族，即ERK、JNK和p38。cAMP抑制ERK活性的机制已被众多研究报道阐明，而我们首次揭示了cAMP抑制p38和JNK活化的分子机制。我们发现cAMP通过抑制p38活化抑制核因子-κB(NF-κB)的转录活性；cAMP与蛋白激酶A(PKA)结合导致PKA活化，PKA激活转录因子cAMP反应元件结合蛋白(CREB)，CREB诱导多功能调节蛋白DLC表达上调，DLC破坏p38和上游激酶MKK3/6形成复合物，从而介导cAMP对p38途径的抑制作用。接着，我们发现cAMP以相同的模式分别抑制JNK途径和p38途径，但主要的介导分子不同；cAMP通过PKA-CREB途径诱导MKP-1和c-FLIPL表达上调，MKP-1直接减弱JNK的磷酸化，而c-FLIPL则通过与MKK7结合抑制JNK活化。总之，我们的结果说明cAMP以高度有效而又确保特异的方式调节MAPKs和NF-κB的活化。MAPKs和NF-κB的活化是多种免疫效应细胞存活、增殖、发育、活化和细胞因子表达的必要条件，因此我们的发现可以解释为什么cAMP不仅可抑制多种免疫效应细胞的增殖、发育、活化和细胞因子分泌，而且促进多种免疫效应细胞在炎性刺激下发生凋亡[14-17]。除了作用于MAPKs和NF-κB通路，最近，中国科学技术大学周荣斌教授课题组和浙江大学王迪教授课题组发现cAMP也可直接影响炎症小体的活化，并鉴定了其分子机制:可能涉及PKA对NLRP3的磷酸化，从而影响E3泛素连接酶的招募与NLRP3的降解[18,19]。然而，β-arrestin起始的替代途径与cAMP水平升高的效应相反，会活化MAPKs，究竟哪种途径占主导地位，取决于免疫细胞的状态[12,13]。

图1 慢性心理应激通过糖皮质激素调控炎症的信号转导机制Fig.1 Regulation of inflammatory signaling by glucocorti-coid under condition of chronic psychological stress

此外，催乳素和P物质等激素或神经递质在慢性心理应激状态下也呈较高水平，可能参与对免疫的调控。

2 慢性心理应激对免疫效应细胞的调控作用

2.1 淋巴细胞 T细胞只表达β2肾上腺素受体，不表达其他亚型的肾上腺素受体。动物模型和临床患者的数据都说明，慢性心理应激往往伴有T细胞总数的下降、体外丝裂原刺激的增殖减弱。CD8+T细胞数量下降较CD4+T细胞更为明显，因而CD4/CD8比例升高[20,21]。对于效应性CD4+T细胞亚群而言，Th1比Th2敏感，因而会出现Th2偏移，可能是因为Th2细胞几乎不表达肾上腺素受体[20,21]。慢性心理应激对其他效应性CD4+T细胞亚群的调控作用还几乎没有报道。处于慢性心理应激状态的小鼠在病毒刺激后CD8+T细胞扩增减弱，并且活化、增殖、表达细胞因子和迁移能力都下降[22]。在免疫记忆建立以后，慢性心理应激会导致抗原特异性T细胞大量凋亡，并且细胞毒作用减弱[2]。

和T细胞一样，B细胞只表达β2肾上腺素受体。关于慢性心理应激对B细胞影响的研究较少，不过观察到B细胞数量和Peyer′s结中浆细胞数量减少[23,24]。机体对新发感染病原的抗体生成反应减弱，而由于细胞免疫受损，潜伏感染病原的抗体滴度可能会升高。另外，IgA亚类也可能在应激条件下有所改变[25]。由于慢性心理应激导致的Th2偏移，加上皮肤伤口愈合缓慢、黏膜通透性增加等因素(见下文)，IgE生成增加，患者易于发生过敏性疾病[8,26]。

还不清楚NK细胞表达肾上腺素受体的特征，不过有报道提示慢性心理应激导致NK细胞数量减少、对细胞因子特别是IFN-γ反应性下降、细胞毒作用减弱[4,27,28]。有线索提示糖皮质激素通过一种表观遗传学机制诱导了上述效应，组蛋白去乙酰化抑制因子可以逆转慢性心理应激状态下NK细胞的功能紊乱。而慢性心理应激对NKT细胞、γδT细胞、先天淋巴细胞细胞的影响还未见报道。

2.2 髓系免疫细胞 慢性心理应激激活造血干细胞，增加中性粒细胞和炎症性单核细胞的产出，因而整个机体在没有感染的情况下也处于一种炎症状态[29]，在已有炎症性疾病的基础上中性粒细胞浸润加剧[30]。近些年发现，炎症分子对于精神、心理有较大扰动作用，特别是广泛存在于神经组织的小胶质细胞，本质上就是炎症性单核细胞，在慢性心理应激状态下活化，释放的炎症分子加重负面情绪[31,32]。

尽管髓系免疫细胞数量增多，但在慢性心理应激状态下先天免疫的效应功能却显著减弱。慢性心理应激导致中性粒细胞吞噬和杀菌能力下降[33]。单核/巨噬细胞表达多种亚型肾上腺素受体，随着儿茶酚胺的浓度变化，在感染发生或出现皮肤伤口时，可能表现为炎性细胞因子TNF-α、IL-6、单核细胞趋化蛋白-1(Monocyte chemoattractant protein，MCP-1)表达下降，吞噬能力减弱，MCP-1的趋化反应减弱，MHCⅡ等共刺激分子表达水平下降等[34-36]。因而机体易于患肺炎等感染性疾病、皮肤伤口愈合缓慢[34-36]。关于慢性心理应激对树突状细胞(DCs)功能影响的研究很少，不过有资料显示出现皮肤伤口时，处于慢性心理应激状态的动物皮肤中Langerhans细胞的数量较少，活化水平较低，这可能也是皮肤伤口愈合缓慢的重要原因[36]。上述效应可能涉及多种激素的联合作用。β2肾上腺素受体活化可增强DCs迁移至淋巴结，但在不影响胞吞作用和共刺激分子表达的情况下抑制抗原降解、提呈和部分炎性细胞因子表达[21,37]。而β2肾上腺素受体活化增强胞吞作用[21]。β2肾上腺素受体启动的信号转导在DCs中通过抑制NF-κB和MAPKs下游转录因子AP-1的活化显著抑制IL-12表达，改变IL-12/IL-23的比例，从而改变T细胞分化的方向[37]。而肠道中催乳素水平的升高会诱导DCs表达IL-6和IL-23，进一步影响T细胞分化的方向[38]。

除了中性粒细胞和炎症性单核细胞的数量增加，慢性心理应激促进炎症的另一重要机制是诱导皮肤、黏膜部位的肥大细胞数量增加和活化[39,40]。多种神经递质和激素可激活肥大细胞，导致多种炎性介质的释放，后果是皮肤、黏膜屏障功能的减弱[39,40]。同时向皮肤、黏膜部位趋化的还有嗜酸性粒细胞，在P物质的作用下，嗜酸性粒细胞可释放CRF，后者进一步激活肥大细胞[41,42]。CRF和ACTH也激活嗜碱性粒细胞[43]，这些细胞的协同作用是导致患者炎症性疾病加重的重要因素。

此外，慢性心理应激也可影响红细胞等多种免疫相关细胞的免疫效应功能[21,44]。

3 慢性心理应激对免疫调节细胞的调控作用

随着新的免疫细胞亚群的发现与鉴定，人们逐步认识到，免疫系统不仅包括众多类型的免疫效应细胞，一些具有调节作用的免疫细胞亚群也是确保免疫系统正确发挥功能的重要机制。虽然人们对慢性心理应激干扰免疫效应细胞的分子机制已经有所了解，慢性心理应激对免疫调节细胞亚群数量与功能的影响还很不清楚，相关研究刚刚起步。

3.1 调节性T细胞(Tregs) Tregs是CD4+CD25+Foxp3+细胞，高表达抑制性受体CTLA-4以及抑制性细胞因子IL-10(Tr1)和TGFβ(Th3)，可以通过细胞接触和抑制性细胞因子抑制免疫效应细胞的活化，从而诱导免疫耐受、预防结肠炎等炎症性疾病或者介导特定情况下(如肿瘤)的免疫抑制[38,45]。有报道表明慢性心理应激可影响肠道Tregs的表型:尽管CD4+CD25+Foxp3+细胞数量不变，但这些细胞表达IL-17和TNF-α，对效应T细胞的抑制能力减弱，使动物模型对结肠炎的诱导更为敏感[38]。肠道中催乳素水平的升高是Tregs表型改变的重要因素，因为催乳素的抑制因子可逆转上述负面效应。催乳素不是直接作用于Tregs，可能催乳素对DCs表达IL-6和IL-23的促进作用是其改变Tregs表型的主要机制，IL-6或IL-23的中和抗体能逆转Tregs表型的改变[38]。另有报道提示，特应性皮炎患者接受CRF治疗后，表达IL-10的Tr1细胞减少。特应性皮炎病情受心理、情绪因素的显著影响，患者Tregs经CRF处理后DOCK8(dedicator of cytokinesis 8)蛋白水平降低，而临床患者Tregs表达DOCK8的水平与焦虑程度正相关。与此一致的是，在Tregs中敲低DOCK8导致IL-10等抑制性细胞因子表达减少、对效应T细胞的抑制能力减弱[46]。因而在不同组织器官中，慢性心理应激对Tregs的调控作用与机制可能不尽相同，需要更多的研究来阐明。

3.2 调节性B细胞(Bregs) 调节性B细胞表达CD19，主要通过产生大量的IL-10抑制免疫反应，人Bregs为CD24hiCD38hi[47]。最近有研究提示慢性心理应激可能会影响CD19+CD24hiCD38hi细胞表达IL-10的能力[48]。

3.3 调节性DC(DCregs) DCregs泛指具有负向免疫调节作用的DC，主要通过诱导Treg的产生来诱导免疫耐受或介导免疫抑制[49]。慢性心理应激对DCregs的影响未见报道。

3.4 髓系来源抑制细胞(Myeloid-derived suppressor cells,MDSCs) 最近，MDSCs已被证实是具有重要免疫调节作用的细胞亚群。MDSCs主要是功能性概念，由不成熟的巨噬细胞、不成熟的中性粒细胞和不成熟的树突状细胞组成，小鼠MDSCs的共同特征是表达髓系细胞的表面标志CD11b和Gr1。MDSCs在正常小鼠体内主要存在于骨髓和周血，在感染、自身免疫和荷瘤状态下MDSCs在骨髓和周血的比例会显著增加，而且会出现在脾和患病组织。和其他免疫调节细胞不同的是，这类细胞在不同微环境中表现出的效应可能大不相同。大量研究报道证实，MDSCs在肿瘤的发生发展过程中具有显著的免疫抑制作用[50]。MDSCs在感染和自身免疫中的作用研究得比较少，但有证据表明，MDSCs可促进慢性感染的维持[51]；而在自身免疫的状态下，情况则比较复杂:外源输入的MDSCs具有明确的保护作用[52]；患病个体骨髓、外周血、脾中的MDSCs可能也有保护性作用[52]；但患病组织中的MDSCs虽然在体外实验中显示很强的免疫抑制作用，体内往往并没有保护作用，反而可能具有致病作用[53]。

MDSCs在不同微环境中表现出不同效应的特性引起了我们的关注。因为慢性心理应激即使机体抗感染能力下降，又使自身免疫病复发和恶性肿瘤发生/转移的可能性增加，MDSCs很可能在其中发挥关键介导作用。限制性束缚是研究慢性心理应激对免疫系统负面影响最常用的动物模型[2-7]。我们利用这一模型，探讨了慢性心理应激对MDSCs的可能影响。结果表明，慢性心理应激状态下，小鼠骨髓、外周血和脾中CD11b+Gr1+细胞的比例显著增加；将这些CD11b+Gr1+细胞纯化出来，发现这些细胞显著抑制巨噬细胞在脂多糖(LPS)诱导下的细胞因子释放反应、抑制T细胞增殖，提示慢性心理应激扩增和动员MDSCs[54]。与我们发现一致的是，有报道证实，慢性心理应激会增加移植瘤微环境中的MDSCs[55]。另外，在乳腺癌患者中，心理应激的患者也会有较高的MDSCs水平[56]。我们接着分析了慢性心理应激状态下MDSCs的表型，我们发现MDSCs表达诱导型一氧化氮合酶(iNOS),PD-L2和FasL，但不表达PD-L1和精氨酸酶1(Arginase 1)。慢性心理应激状态下iNOS表达上调，而PD-L2和FasL表达水平不变,PD-L1和Arginase 1仍旧不表达(图2)。

为了探讨慢性心理应激扩增和动员MDSCs的机制，我们在慢性心理应激诱导过程中分别或联合使用糖皮质激素的特异阻断剂如RU-486、儿茶酚胺的特异阻断剂如propranolol，结果发现糖皮质激素特异阻断剂无作用，而儿茶酚胺特异阻断剂逆转MDSCs扩增、动员，说明儿茶酚胺在这个过程中发挥主导作用。在未经慢性心理应激诱导的小鼠中反复注射儿茶酚胺，模拟应激激素水平的持续升高，发现对MDSCs绝对数、比例无明显的影响，说明儿茶酚胺是慢性心理应激过程中MDSCs增加的必要条件、但不是充分条件。有报道表明，儿茶酚胺诱导环氧酶-2(COX-2)表达，而COX-2和前列腺素E2(PGE2)正反馈环路在MDSCs扩增中发挥重要作用[57]。我们观察到慢性心理应激状态下小鼠血清中PGE2水平升高，周血白细胞COX-2表达水平升高，而COX-2特异抑制因子sc-236能够逆转慢性心理应激状态下的MDSCs扩增，证实了这一环路的关键介导作用(图2)[54]。

图2 慢性心理应激扩增和动员MDSCs的机制Fig.2 Mechanism by which chronic psychological stress induces MDSCs accumulation

4 展望

在快节奏的现代化生活中，慢性心理应激已经成为一个不可忽视的社会问题，相关研究逐渐得到重视。慢性心理应激与很多疾病的发生和进展密切相关，神经、内分泌、免疫调控网络在其中起着重要作用。其相关调控机制很复杂，上文综述了已经取得的一些进展和仍存在的空白点，随着越来越多的科研人员投入相关研究，相信这些空白点将逐渐被填补，相关进展将为慢性心理应激病理效应的干预治疗提供理论依据。

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[收稿2017-01-22]

(编辑 张晓舟)

Chronic psychological stress and immunity

ZHAOMin,ZHANGJi-Yan.

DepartmentofMolecularImmunology,InstituteofBasicMedicalSciences,Beijing100850，China

With the rapid development of our country,people are facing more and more psychological problems.It has been demonstrated that persistent stress and depression,which leads to continuously elevated levels of stress hormones,might eventually compromise host defenses against bacterial or viral infection while increasing the reoccurance of autoimmunity and the incidence of malignancy/metastasis.Even though the molecular mechanisms by which chronic psychological stress inhibits the effector subsets in the immune system have been partially disclosed,it remains elusive whether chronic psychological stress also affects the regulatory subsets and if yes,what are the underlying mechanisms.Here,we review the findings in this field.

Chronic psychological stress;Glucocorticoid;cAMP;Immune effector cells;Immune regulatory cells

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.07.001

R392

A

1000-484X(2017)07-0961-06