经肝动脉化疗栓塞术与肝切除术治疗巴塞罗那B期多发性肝细胞癌的近远期效果比较

黎 昕

(华中科技大学同济医学院附属武汉市中心医院 肝胆胰外科， 武汉 430014)

经肝动脉化疗栓塞术与肝切除术治疗巴塞罗那B期多发性肝细胞癌的近远期效果比较

黎 昕

(华中科技大学同济医学院附属武汉市中心医院 肝胆胰外科， 武汉 430014)

目的 对比研究经肝动脉化疗栓塞术(TACE)与肝切除术治疗巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期B期的多发性肝细胞癌(HCC)的近远期疗效。方法 回顾性分析2010年6月-2011年6月在武汉市中心医院接受治疗的80例BCLC B期多发性HCC患者的临床资料，其中，49例行肝切除术(LR组)，31例行TACE(TACE组)。比较2组患者术后并发症、肝功能变化、生存时间及生存率。计量资料2组间比较采用t检验；计数资料2组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier曲线进行生存分析，进一步比较采用log-rank检验。结果 术后1周，LR组和TACE组的TBil、ALT、AST均较术前显著升高(LR组：t值分别为3.181、2.181、2.955，P值分别为0.002、0.032、0.004；TACE组：t值分别为3.109、3.965、4.519，P值分别为0.003、<0.001、<0.001)，且术后LR组的AST及ALT显著低于TACE组(t值分别为2.094、2.111，P值分别为0.040、0.038)。LR组的1、3、5年生存率分别为75.51%、51.02%、40.82%，显著高于TACE组的61.29%、22.58%、9.68%(P值均<0.05)；LR组的中位生存时间为36.3个月，明显长于TACE组的26.5个月(P<0.05)。LR组的复发率显著低于TACE组(30.61% vs 67.74%，χ2=10.576，P=0.001)。结论 肝切除术治疗BCLC期多发性HCC的疗效优于TACE，可提高患者总生存率并延长生存时间。

癌, 肝细胞； 化学栓塞, 治疗性； 肝切除术； 治疗结果

肝癌是世界范围内最常见的一种恶性肿瘤，其主要类型为肝细胞癌(HCC)。我国是肝病大国，发病率及病死率均较高，约占全球总病例数的50%以上[1]。目前，临床对HCC尚缺乏统一标准的外科分期方法，欧美地区推荐巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期是目前最佳的分期及诊疗方案，根据BCLC分期诊疗指南，肝切除术仅适用于极早期以及A期患者，而对于B期患者推荐经肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗[2]。近年来，越来越多学者认为BCLC指南中关于HCC治疗的原则过于保守，且已有研究证实BCLC B期患者仍可以接受部分肝切除术。但国内对于BCLC B期多发性HCC患者的肝部分切除预后研究报道目前尚较少，因此关于手术与TACE治疗BCLC B期多发性HCC患者远期生存情况尚缺乏有力研究数据资料进行对比评估。本研究采用回顾性研究法比较分析了TACE与肝切除术治疗BCLC B期多发性HCC患者的近远期疗效，旨在为临床合理选择治疗方案提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取本院2010年6月-2011年6月接受治疗的BCLC B期多发性HCC患者80例，其中，49例接受肝切除术治疗(LR组)，31例接受TACE治疗(TACE组)。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：(1)术前经CT或MRI检查、实验室检查、B超引导下细针穿刺活组织检查或术后病理检查证实为HCC，且肿瘤数≥2个；(2)符合BCLC分期B期， Child-Pugh肝功能分级为A级；(3)单纯肝部分切除术或TACE；(4)临床资料及随访资料完整，患者及其家属自愿且知情。排除标准：(1)合并肝外转移灶者；(2)出现脾功能亢进、肝性脑病、形成癌栓、肝腹水以及门静脉高压者；(3)既往具有无水酒精注射、外科手术、射频消融术及化疗等相关治疗史者；(4)临床资料不全及失访者。

1.3 治疗方法 (1)LR组：患者取仰卧位，常规气管插管全麻下，经右侧肋缘下或双侧肋缘下行“人”字形切口入路，探查病灶位置、数目及解剖关系等，对于肝表面不可见或无法触及的、位于肝实质内的病灶，术中配合超声定位。将第一肝门阻断，并将肝实质钝性分离，结扎断面血管与胆管。寻找到肿瘤后予以非解剖性局部切除，切缘>1 cm。对于病灶之间距离较近者，在确保残肝体积充分的情况下将其整块切除，否则予以分别切除。未合并肝硬化的多发性HCC患者，切除范围最大可达肝体积的70%；合并肝硬化、慢性肝炎以及严重脂肪肝者，切除范围<50%。术毕对位缝合肝断面。本组17例整块切除肿瘤，另32例分别切除肿瘤。(2)TACE组：患者常规取平卧位，予以局部麻醉，采用Seldinger技术实施右股动脉穿刺，并插管至肠系膜上动脉。常规进行数字减影血管造影以观察门静脉走行、有无狭窄或阻塞等，判断有无癌栓形成。常规行腹腔动脉造影，明确肿瘤部位、数目、大小、血供等情况，超选择插管至肿瘤动脉内进行缓慢灌注化疗，化疗药物为奥沙利铂或顺铂50～100 mg，表柔比星或阿霉素30～50 mg。然后对有染色肿瘤病灶使用20～40 ml碘油以及适量明胶海绵微粒栓塞，具体用量根据患者的肿瘤大小及肝功能调节。术后1个月行上腹部CT复查，重复TACE治疗1次，此后3个月复查并行1次TACE治疗。本组共行95次，平均3.06(1～7)次/人。

1.4 观察指标 (1)统计术后并发症发生情况，并参照Clavein-Dindo分级[3]评价并发症严重程度，分级越高，并发症越严重。(2)记录术后住院时间，并计算中位住院时间。(3)术后1周，采集外周静脉血测定TBil、Alb、PT、ALT、AST。(4)术后如无特殊情况每3个月复查1次，2年后改为6个月复查1次，复查期间常规行CT增强扫描、B超及血清AFP检查。随访复查截止时间为首次治疗后5年，以患者死于HCC作为随访终点，存活时间>5年者按5年计算生存时间。统计患者的总生存时间、中位生存时间，计算1、3、5年总生存率。

2 结果

2.1 一般资料 2组患者的年龄、性别、肿瘤数目、肿瘤直径、HBsAg阳性、TBil、Alb、PLT、PT比较差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表1)。

2.2 术后实验室指标比较 术后1周，2组的TBil、ALT、AST均较术前均显著升高(P值均<0.05)，且术后LR组的AST及ALT显著低于TACE组(t值分别为2.094、2.111，P值分别为0.040、0.038)，2组Alb及PT差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表2)。

2.3 术后并发症比较 LR组术后肺部感染1例、肝衰竭1例、切口感染2例、胆漏2例、腹腔出血1例，总发生率为14.29%(7/49)；TACE组穿刺点局部血肿1例、2例肝衰竭、5例栓塞后综合征，总发生率为25.81%(8/31)。2组并发症发生率比较差异无统计学意义(χ2=1.654，P=0.198)，且组间并发症严重程度比较差异亦无统计学意义(χ2=1.795，P=0.616)(表3)。

2.4 生存情况比较 LR组术后中位住院时间为11.5(5～27)d，中位生存时间为36.3(3～89)个月；TACE组术后中位住院时间为4.2(2～14)d，中位生存时间为26.5(3～81)个月。LR组的中位住院时间及中位生存时间明显长于TACE组(χ2=35.921,P=0.003)。LR组的1、3、5年生存率分别为75.51%、51.02%、40.82%，TACE组依次为61.29%、22.58%、9.68%，LR组的1、3、5年生存率显著高于TACE组(χ2值分别10.324、26.117、45.228，P值分别为0.034、0.015、0.009)(图1)。

2.5 复发率比较 随访期间，LR组15例(30.61%)复发，TACE组21例(67.74%)复发，LR组的复发率显著低于TACE组(χ2=10.576，P=0.001)。LR组15例复发病例中2例接受再次肝切除术，10例单纯TACE治疗，2例TACE联合局部毁损治疗；TACE组复发病例均接受TACE治疗。

图1 LR组与TACE组的Kaplan-Meier曲线比较表1 2组患者一般资料比较

指标LR组(n=49)TACE组(n=31)统计值P值年龄(岁)44.98±11.2348.01±12.24t=1.1350.260性别(男/女,例)44/526/5χ2=0.6090.435肿瘤数>3个[例(%)]7(14.29)5(16.13)χ2=0.0510.822肿瘤直径(cm)6.57±3.026.61±3.31t=0.0560.956HBsAg阳性[例(%)]47(95.92)29(93.55)χ2=0.2250.636AFP>400μg/L[例(%)]13(26.53)11(35.48)χ2=0.7250.395TBil>17.1μmol/L[例(%)]14(28.57)12(38.71)χ2=0.8900.346Alb<35g/L[例(%)]3(6.12)5(12.20)χ2=2.1120.146ALT>44U/L[例(%)]13(26.53)10(32.26)χ2=0.3040.581AST>38U/L[例(%)]27(55.10)18(58.06)χ2=0.6770.795PLT<100×109/L[例(%)]13(26.53)11(35.48)χ2=0.7250.395PT>14s[例(%)]25(51.02)15(48.39)χ2=0.0530.818

表2 2组手术前后实验室指标比较±s)

表3 2组术后并发症严重程度比较[例(%)]

3 讨论

BCLC B期HCC患者肿瘤数目较多或体积较大，肝切除术后易出现肝储备不足甚至发生肝衰竭，尤其是合并肝硬化的HCC患者术后具有较高的肝衰竭发生风险。既往对B～C期HCC患者多推荐采用TACE治疗。我国HCC患病率较高，且受诸因素的影响，导致大部分HCC患者在就诊时已经处于中晚期，仅少数为BCLC 0期或A期，故仍有部分B～C期患者接受肝切除术治疗，并未严格按照BCLC指南实施治疗[4]。但也有学者[5]认为，BCLC B期多发性HCC患者由于病灶体积较大、数量较多，手术风险较高，难以根治，术中为了将肿瘤灶完整切除而导致正常肝组织损失较大，容易导致术后肝功能失代偿。

肝动脉是HCC病灶的主要血供，约占95%～99%，TACE利用碘油及明胶海绵进行病灶末梢血管栓塞，能够较为彻底地阻断病灶血供，同时配合化疗药物持续作用，从理论角度而言能够获得良好的疗效[6]。但TACE作为一种姑息性疗法，用以治疗多发性HCC仅对已经形成的肿瘤血管具有栓塞功效，并不能栓塞新生血管，故难以达到彻底杀灭肿瘤的作用，病灶完全坏死率不足20%，术后复发风险较高[7]。即便反复治疗仍难以避免肿瘤组织残留，尤其是对于血供复杂或乏血供病灶的疗效不理想，且多次TACE治疗将导致肿瘤的微环境发生变化，进一步增加术后复发风险。文献[8]报道显示，BCLC B期HCC患者的TACE术后5年生存率仅为12%，其中，多发性HCC患者术后5年生存率为0，明显低于肝切除术的37%、30%，证实了上述观点。因此，大部分患者仍需接受手术治疗，其关键在于术前做好肿瘤局部状况、全身状况及肝功能的评估。

肝切除术能够切除原发肿瘤病灶、卫星病灶以及复发高危区域肝组织，是当前最有可能达到治愈HCC的治疗手段，尤其是随着手术技术及肝功能评估技术的日臻成熟，肝部分切除术的安全性及有效性均获得明显提高，已经成为当前治疗HCC无绝对手术禁忌的主要术式，手术病死率已降低至5%以下[9]。因此，越来越多学者认为手术仍可作为BCLC B期乃至C期患者的有效治疗手段之一。虽然与单发病灶相比，多发病灶的术后并发症发生率较高且肝损伤较大，但目前已有研究资料[10]证实部分一般状况及肝储备功能良好的多发性HCC患者行外科手术而获得生存改善。Zhao等[11]回顾分析显示，162例多发性HCC患者经外科手术治疗后3年总生存率及无瘤生存率分别达66%、50%。由此可见，TACE与肝切除术均可用于BCLC B期多发性HCC的治疗，但关于何种治疗方式更具优势目前仍不明确。

本研究中，LR组的中位生存期明显长于TACE组，且1、3、5年生存率显著高于TACE组，尤其是3年及5年生存率优势更为明显。提示在确保残肝功能的情况下，肝切除术治疗多发性HCC的疗效仍优于TACE。癌栓形成以及继发性肝内播散是导致HCC复发的主要原因，相比于TACE而言，手术能够更为彻底地移除肿瘤病灶及可能出现播散的肝实质，故总体生存率更高。Lin等[12]回顾性研究亦显示，可切除多发性HCC的术后5年生存率可达39%，明显优于TACE；Yin等[13]随机对照研究显示，肝部分切除术治疗多发性HCC的1、2、3年生存率分别达76.1%、63.5%、51.5%，明显高于TACE的51.8%、34.8%、18.1%，且多因素Cox回归分析显示，性别、肿瘤数量与治疗方法是影响生存率的独立危险因素。以上诸多研究结论均与本研究基本一致，证实肝切除术治疗BCLC B期多发性HCC的疗效优于TACE，能够获得更高的远期生存率。本研究还发现，术后2组均有明显的肝损伤，术后1周2组AST、ALT等指标均较术前明显升高，但LR组的肝损伤程度较TACE组轻，可能是由于肝切除术虽然切除了病灶所在肝组织，但遵循非解剖性局部切除，最大限度地保留残肝体积及功能充足，尤其对于未合并肝硬化患者，即便切除范围达到肝脏的75%，术后残肝仍可发挥代偿作用，而TACE在杀伤或杀灭癌细胞的同时亦严重损伤正常肝细胞[7]。同时，LR组的复发率明显低于TACE组，推测与手术切除病灶更为彻底、术后残肝功能保护等有关。夏红天等[14]研究还发现，与TACE相比，肝切除术对HCC患者肿瘤血管内皮细胞生长因子具有更强的抑制作用，提示肝切除术可能更有利于术后复发的预防。在术后并发症发生率方面，LR组与TACE组比较并无明显差异，认为肝切除术治疗BCLC B期多发性HCC仍然安全有效。部分肝病治疗中心研究[15]报道显示，HCC患者在肝切除围手术期无死亡病例，而TACE病死率约为0～9.5%，且多因肝衰竭所致。

综上所述，肝切除术治疗BCLC B期、Child-Pugh A级多发性HCC患者的近远期疗效优于TACE，尤其是远期生存优势更为显著，但本研究的病例选择较为局限，研究结果只提示在该部分患者中肝切除术的疗效优于TACE。同时，由于BCLC B期覆盖范围较广，其中势必有部分患者不具备手术切除条件，故临床治疗中仍应结合患者的具体情况合理选择术式，对于不宜手术或难以根治性切除患者，仍可在保肝基础上实施TACE治疗。

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引证本文：LI X. Short- and long-term efficacy of transarterial chemoembolization versus liver resection in treatment of patients with Barcelona stage B multiple hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(7): 1296-1300. (in Chinese) 黎昕. 经肝动脉化疗栓塞术与肝切除术治疗巴塞罗那B期多发性肝细胞癌的近远期效果比较[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(7): 1296-1300.

(本文编辑：王亚南)

Short- and long-term efficacy of transarterial chemoembolization versus liver resection in treatment of patients with Barcelona stage B multiple hepatocellular carcinoma

LIXin.

(DepartmentofHepatobiliaryandPancreaticSurgery,WuhanCentralHospital,TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430014,China)

Objective To investigate the short- and long-term efficacy of transarterial chemoembolization (TACE) versus liver resection in the treatment of patients with Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stage B multiple hepatocellular carcinoma (HCC). Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 80 patients with BCLC stage B multiple HCC who were treated from June 2010 to June 2011, and among these patients, 49 underwent liver resection (LR group) and 31 underwent TACE (TACE group). The postoperative complications, changes in liver function parameters, survival time, and 1-, 3-, and 5-year survival rates were compared between the two groups. Thet-test was used for comparison of continuous data between groups, and the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups. The Kaplan-Meier curve was used for survival analysis, The log-rank test was used for conparison between two groups. Results At 1 week after surgery, the LR group and the TACE group had significant increases in total bilirubin, alanine aminotransferase (ALT), and aspartate aminotransferase (AST) (LR group:t=3.181, 2.181, and 2.955,P=0.002, 0.032, and 0.004; TACE group:t=3.109, 3.965, and 4.519,P=0.003,P<0.001, andP<0.001), and after surgery, the LR group had significantly lower levels of AST and ALT than the TACE group (t=2.094 and 2.111,P=0.040 and 0.038). Compared with the TACE group, the LR group had significantly higher 1-, 3-, and 5-year survival rates (75.51%/51.02%/40.82% vs 61.29%/22.58%/9.68%, allP<0.05) and significantly longer median survival time (36.3 months vs 26.5 months,P<0.05). The LR group had a significantly lower recurrence rate than the TACE group (30.61% vs 67.74%,χ2=10.576,P=0.001). Conclusion Liver resection has a better effect in the treatment of patients with BCLC stage B multiple HCC than TACE and can improve overall survival and prolong survival time.

carcinoma, hepatocellular; chemoembolization, therapeutic; hepatectomy; treatment outcome

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.07.018

2016-12-16；

2017-01-05。

黎昕(1979-)，男，主治医师，主要从事肝胆胰外科方面的研究。

R735.7

A

1001-5256(2017)07-1296-05