散痹汤加减治疗类风湿关节炎肾虚寒湿证的临床研究

都帅刚　郭中华　孔倩倩　王学昌　周松林　刘玉明

[摘要]评价散痹汤加减治疗类风湿关节炎肾虚寒湿证的疗效及安全性。该试验将168例符合条件的受试者随机分为中药组、西药组和中西药组，每组各56例。分别给予散痹汤加减，甲氨蝶呤，散痹汤加减+甲氨蝶呤，疗程均为16周。观察各组治疗前后健康状况（HAQ ）、疾病活动指数（DAS28）、视觉模拟评分（VAS）、中医证候、血沉（ESR）、 C反应蛋白（CRP）、抗环瓜氨酸肽（CCP）和类风湿因子（RF）的變化。治疗后中西药组总有效率927%，优于中药组792%和西药组的824%（P<005）；中药组和西药组比较无明显差异，表明散痹汤加减治疗类风湿关节炎肾虚寒湿证具有有效性；中西药组和中药组中医证候评分较西药组改善更为明显（P<005）；其他症状中西药组改善均优于中药组和西药组（P<005），中药组和西药组比较无明显差异，表明散痹汤加减可有效改善类风湿关节炎肾虚寒湿证的临床症状；不良反应的发生率中药组（38%，2/53）<中西药组（164%，9/55）<西药组（339%，18/53）（P<005）。综合以上研究散痹汤加减治疗类风湿关节炎肾虚寒湿证的疗效与甲氨蝶呤无明显差异，具有有效性，且不良反应的发生率较甲氨蝶呤低；散痹汤加减结合甲氨蝶呤片治疗类风湿关节炎肾虚寒湿证具有协同增效的作用，且可降低甲氨蝶呤的不良反应。

[关键词]散痹汤加减； 类风湿关节炎； 肾虚寒湿证； 疗效

[Abstract]To explore the clinical effect of Sanbitang recipe in treatment for the rheumatoid arthritis （RA） with kidney empty and colddampness symptom and its safety A total 168 cases eligible patients were randomly divided into the traditional Chinese medicine （TCM） group， the chemical medicine group and the TCM combined with chemical medicine group， with 56 cases in each group The TCM group was treated with Sanbitang recipe； The chemical medicine group was given methotrexate tablets； And Sanbitang recipe and methotrexate tablets was adopted in the TCM combined with chemical medicine group A course of treatment was 16 weeks Health assessment questionnaire （HAQ）， disease activity scores 28joint counts （DAS28）， visual analogue scale （VAS）， TCM symptom， erythrocyte sedimentation rate （ESR）， Creactive protein （CRP）， cyclic citrullinated peptides （CCP） and rheumatoid factor （RF） were detected The efficiencies and incidence of adverse reactions in the three groups were compared The total effective rate of the TCM combined with chemical medicine group was 927%， which was higher than 792% of the TCM group and 824% of the chemical medicine group （P<005） There was no statistically significant difference between the TCM group and the chemical medicine group This suggested that Sanbitang recipe was effective in treating rheumatoid arthritis （RA） with kidney empty and colddampness symptom After treatment， the scores of HAQ， DAS28， VAS， ESR， CRP， CCP and RF of the TCM combined with chemical medicine group were significantly higher （P<005） among the three groups There was no statistically significant difference between the TCM group and the chemical medicine group This indicated that Sanbitang recipe could effectively alleviate the clinical symptoms of rheumatoid arthritis （RA） with kidney empty and colddampness symptom In terms of efficiency and incidence of adverse reactions， the order from low to high was that the TCM group （38%， 2/53）

[Key words]Sanbitang recipe； rheumatoid arthritis； kidney empty and colddampness； therapeutic effect

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以关节滑膜炎症为主的慢性、全身性的免疫系统疾病[1]。本病多发于女性，为常见的风湿病，在我国的发病率为032%～036%[2]。其病变早期主要临床症状为双手及腕等小关节对称性疼痛、肿胀、晨僵和功能障碍，如果未采取有效的干预措施可导致关节畸形、高位截瘫，被称作“不死的癌症” [3]。病因尚未完全清楚，中医认为肾脏亏虚，感受湿寒邪气，导致筋脉失调，关节损伤所致[4]。西医认为其发病与内分泌、免疫系统、细菌和病毒感染、心理因素等相关[56]。主要采用非甾体抗炎类、肾上腺糖皮质激素类、缓解症状的抗风湿类药和生物制品治疗[7]。非甾体抗炎类药物具有严重的胃肠道不良反应，增加心脏病和脑卒中的风险；肾上腺糖皮质激素类疗效虽好，可副作用大，停药后病情易反复；缓解症状的抗风湿类药起效较慢，疗效不稳定，且不能取得满意的临床疗效；生物制品价格昂贵，疗效个体差异较大。为了探求RA肾虚寒湿证的治疗方法，笔者依据RA肾虚寒湿证病机特点结合多年临床经验，以散痹汤加减进行治疗，取得满意的临床疗效，不良反应的发生率低。

1资料与方法

11诊断及辨证标准

111西医诊断参照中华医学会风湿病学分会制定的RA诊断标准[8]。①晨僵持续大于1 h，病程超过6周；②3个及以上区域关节出现炎症，病程超过6周；③腕及掌指关节部位出现关节肿，病程超过6周；④为对称性关节炎，病程超过6周；⑤出現类风湿结节；⑥类风湿因子阳性，⑦手部放射学改变。同时具备4项及以上即可确诊。

112中医诊断参照《中西医结合风湿免疫病学》[9]和《常见风湿病诊治手册》[10]关于RA肾虚寒湿证辨证标准：主症为关节胀痛、关节作冷、屈伸不利、晨僵、腰膝酸软、肢体乏力；次症为关节压痛、疼痛夜甚、阴天加重、神情疲惫、麻木挛急、肌肉萎缩、手足不温、面白或萎黄，舌淡苔白，脉沉细。同时具备4项及以上主症或具备3项主症且同时具备2项及以上次症即可确诊。

12纳入标准

①符合上述西医诊断和中医证候标准；②患者以四肢关节肿胀疼痛为主要症状，28个关节数疾病活动度评分在32～51；③使用非甾体类抗炎药治疗患者需停药2周，使用缓解症状的抗风湿药、肾上腺糖皮质激素类和生物制品患者需停药1个月；④患者年龄18～63岁；⑦患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

13排除标准

①合并严重心肝肾、脑血管和造血功能等原发性疾病患者；②合并其他风湿类疾病患者；③皮肤出现过敏或破溃、急性化脓性患者；④妊娠期及哺乳期患者；⑤接受其他治疗可能影响本研究的疗效指标判定者。

14脱落标准

①患者依从性差，未按规定疗程治疗；②出现严重不良事件或并发症，而退出者；③失访、死亡或数据不全而影响疗效和安全性判定者。

15一般资料

168例均为2014年1月—2016年12月河南省中医院收治的住院患者，按随机数字表法随机分为中药组、西药组和中西药组，每组各56例。各组患者一般资料相比，差异无统计学意义，见表1。

16治疗方法

161中药组口服散痹汤加减，组成：白术30 g，附子20 g，白茯苓15 g，山茱萸10 g，杜仲10 g，

防己10 g，桂枝10 g，石斛8 g，骨碎补8 g，肉桂5 g，黄连5 g。由河南省中医院住院药房水煎、浓缩至600 mL治疗。每次300 mL，每日2次；服用6 d，休息1 d。连续治疗16周。

162西药组口服甲氨蝶呤片（吉林精优长白山药业有限公司，国药准字H22024562，规格25 mg/片），每次75 mg，每周2次。连续治疗16周。

163中西药组同时给予散痹汤加减+甲氨蝶呤片进行治疗。散痹汤加减用法和中药组相同，甲氨蝶呤片用法和西药组相同。连续治疗16周。

17观察指标

171临床症状及体征观察治疗前后 HAQ[11]，DAS28[12]，VAS[13]和中医证候量表[14]评分。

172实验室指标检测治疗前后风湿3项，RF（免疫比浊法）、CCP （金标渗滤法）、CRP（免疫散射比浊法），ESR（魏氏法）。

173安全性评价①血、尿和大便常规检查；②心、肝和肾功能检测；③不良反应观察患者胃肠反应、头痛眩晕、皮肤等。

18疗效判定

观察治疗前后各组患者的DAS28的评分变化，作为疗效的判断标准[14]。显效：各症状的得到明显改善，疗效指数≥60%。有效：各症状的有所改善，20%≤疗效指数<60%。无效：各症状的无改善或仅个别症状有轻微改善，疗效指数<20%。疗效指数= （治疗前评分-治疗后评分）/治疗前评分×100%。

19统计学方法

采用 SPSS 170 统计分析软件进行数据处理，计量资料以±s表示，组内不同时间比较采用F检验，组间同期比较采用独立样本t检验；计数资料采用χ2检验，P<005 表示差异有统计学意义。

2结果

21脱落病例

治疗期间，中药组脱落3例（2例患者依从性差，未按规定疗程治疗；1例数据不全而影响疗效判定者）；西药组脱落5例（2例患者出现较为严重的不良反应而退出，1例患者依从性差，未按规定疗程治疗，1例失访，1例因病情较重而接受其他治疗）；中西药组脱落1例（患者依从性差，未按规定疗程治疗）。因出现较为严重的药物不良反应而退出者纳入不良反应统计病例。

22各组临床疗效比较

中药组与西药组比较，总有效率无明显差异；中西药组总有效率优于中药组（P<005）；中西药组总有效率优于西药组（P<005），见表2。

23各组患者HAQ，DAS28，VAS评分比较

与治疗前组内比较，治疗后各组HAQ，DAS28，VAS评分均有不同程度改善（P<005）。治疗后，中药组与西药组比较无明显差异；中西药组各评分改善优于中药组（P<005），中西药组各评分改善优于西药组（P<005），见表3。

24中医证候评分比较

与治疗前组内比较，治疗后各组中医证候（关节胀痛，夜间痛重、按压痛重、腰膝酸软、关节作冷、屈伸不利、晨僵）均有不同程度改善（P<005）；治疗后，中药组与西药组比较无明显差异；中西药组各评分改善优于中药组（P<005），中西药组各评分改善优于西药组（P<005），见表4。

25各组ESR，CRP，CCP，RF比较

与治疗前组内比较，治疗后各组ESR，CRP，CCP，RF评分均有不同程度改善（P<005）。治疗后，中药组与西药组比较无明显差异；中西药组各评分改善优于中药组（P<005），中西药组各评分改善优于西药组（P<005），见表5。

26各组不良反应比较

比较各组胃肠反应（腹泻、腹痛、恶心、呕吐、食欲减退、消化道出血、口腔炎、口唇溃疡、咽喉炎）、血小板下降、白细胞轻度减少、轻度肝损伤、皮疹的发生率。中药组（38%）<中西药组（164%）<西药组（339%），差异有统计学意义（P<005），见表6。

3讨论

RA归属于中医学“痹证”的范畴，又称“骨痹”、“历节病”、“旭痹” 和“顽痹”[15]，病变部位在关节连接的滑膜、关节软骨组织及相连的骨骼。临床上分为肾虚湿寒证、气滞血瘀证、湿热伤肾证和肾虚标热证等。其中肾虚湿寒证为常见的证型之一，治疗以补肾强骨为基本原则，体现中医治病求本，扶正祛邪的特色。《素问·生气通天论》： “风湿寒三气杂至，合而为痹”；《素问·痹论》：“骨痹不己，复感于邪，内舍于肾”。 表明古代医家已意识到肾与骨密切相关，肾脏精血充盈使骨骼方能得到充分的滋养；精血亏虚 ，寒湿阻滞，经气不通，气血失畅，脉络不通则损害骨骼[16]。肾脏亏虚为RA发病的内因，寒湿瘀阻为其发病的外因，内外并侵，导致湿邪壅滞、寒气凝聚，关节经络痹阻、经气不通，日久成痹。西医认为其主要病理为关节组织滑膜的慢性炎症病变、血管翳、关节软骨与骨受损[17]，治疗主要采用改善血液循环、降低血粘度、防止血液凝固、解除血管痉挛、抑制炎症因子、促进炎性物质的排泄、增强吞噬细胞功能、促进病灶的软化和吸收、延缓骨关节耗损，增强人体免疫调节能力。甲氨蝶呤为当今国际公认的改善RA的有效藥物，但副作用大[18]。探求一种疗效确切、副作用小的中药或增效减毒的中西药联合疗法，为目前国内外研究的热点。

肾痹汤出自清代名医陈士铎的，原方由白术、山茱萸、白茯苓、薏苡仁、杜仲、肉桂、附子、防己、石斛、地骨皮组成。主治肾痹，因下元虚寒，复感寒湿，以致腰肾重痛，两足无力的功效。全国第三批名老中医郑绍周教授依据“久病入络、久痛入络”的理论结合多年临床经验进行加减，用于治疗RA肾虚寒湿证。《伤寒论》“寒湿者，当以温药和之”，去薏苡仁，加入桂枝，温通经脉，助肾化气，兼有发汗解肌，“开鬼门，通腠理”的作用，与茯苓配伍一利一温，对肾气亏虚，水湿留滞兼体寒者，具有温而不热，利而不峻之妙。骨碎补祛骨风、疗骨毒、活血益肾，助肉桂温肾化气、祛筋骨寒湿之邪，具有补而不滞的特点，二药合用温中有散，利中有化。滋肾应以温润之品，不宜温燥，方中附子用量加倍增强温肾助阳除湿的功效，与白术配伍，佐以少许黄连，消补兼施，以补为主，寓消于补之中。诸药合用温肾强骨，祛湿散寒，通络止痛。

本研究采用散痹汤加减结合甲氨蝶呤治疗RA肾虚寒湿证总有效率优于单用散痹汤加减和甲氨蝶呤，且优于文献 [18]报道；散痹汤加减与甲氨蝶呤比较无明显差异。治疗后散痹汤加减结合甲氨蝶呤的HAQ，DAS28，VAS和中医证候评分较单用散痹汤加减和甲氨蝶呤片改善更为明显，且优于文献[19]报道。其起效机制可能与较强的抗炎与止痛作用有关。治疗后散痹汤加减结合甲氨蝶呤的ESR，CRP，CCP，RF较单用散痹汤加减和甲氨蝶呤片改善更为明显，提示其可能具有抗炎、增强细胞免疫、抗风湿的作用。单用散痹汤加减和散痹汤加减结合甲氨蝶呤较单用甲氨蝶呤不良反应的发生率低。

综上所述，散痹汤加减治疗 RA肾虚寒湿证与甲氨蝶呤片疗效无显著差异，具有效性，不良反应的发生率低于甲氨蝶呤。散痹汤加减结合甲氨蝶呤片治疗RA肾虚寒湿证疗效优于单用散痹汤加减或甲氨蝶呤，不良反应的发生率较单用甲氨蝶呤降低。表明散痹汤加减为治疗为RA肾虚寒湿证的有效方法，不良反应的发生率较低，可单独使用，也可和甲氨蝶呤联合应用，有协同增效的作用，且可降低的甲氨蝶呤的不良反应。

[参考文献]

[1]Wang X Y， Zu Y Y， Huang L，et alTreatment of rheumatoid arthritis with combination of methotrexate and Tripterygium wilfordii： a metaanalysis[J]Life Sci，2017，171：45

[2]姜萍，张琳英，戴玲玲，等和痹方治疗类风湿关节炎疗效观察[J]中国中西医结合杂志，2016，36（1）：24

[3]Ellen S N，Gina H B，Tore K K，et al Selflimiting arthritis among patients fulfilling the 2010 ACR/EULAR classification criteria for rheumatoid arthritis in a very early arthritis cohort[J].Semi Arthri Rheu，2016，46（3）：272

[4]Marine C，Arnaud Ma Y，Melanie G，et al Risk of postoperative infections and the discontinuation of TNF inhibitors in patients with rheumatoid arthritis： a metaanalysis[J]Joint Spin，2016， 83（6）：701

[5]Emeline M，Luca S，Boissier M C，et alTime trends in the incidence， prevalence， and severity of rheumatoid arthritis： a systematic literature review[J]Joint Spin，2016，83（6）：625

[6]Michelle J O，Patricia G Y，Suguru Y，et al Net cholesterol efflux capacity of HDL enriched serum and coronary atherosclerosis in rheumatoid arthritis[J]Meta Endoc，2016， 13（12）：6

[7]Christina C S，Pierre W，Miguel A G， et alCardiovascular safety findings in patients with rheumatoid arthritis treated with tofacitinib，an oral Janus kinase inhibitor[J]Semi Arthri Rheu，2016，46（3）：261

[8]中华医学会风湿病学分会 类风湿关节炎诊断及治疗指南[J] 中华风湿病学杂志，2010，14（4）：265

[9]刘维中西医结合风湿免疫病学[M]武汉：华中科技大学出版社，2009：192

[10]阎小萍常见风湿病诊治手册[M]北京：中国医药科技出版社，2011：115

[11]郑筱萸中药新药临床研究指导原则[M]北京：中国医药科技出版社，2001：119

[12]Nagwa M S， Shereen M K， Rasha M FThe current status of Toxoplasma gondii infection among Egyptian rheumatoid arthritis patients[J]J Tropi Dise，2016，6（10）：797

[13]Wilson B M， Daniel F A，Ruth J， et alEosinophilia in rheumatoid arthritis patients and its relation to disease activity： a single center experience from Kashmir，India[J] Reu Clíni，2016，12（6）：313

[14]Barbara S K，Roberta P， Thelma L S， et alSerum pentraxin 3 levels are negatively associated with carotid intima media thickness in nonobese rheumatoid arthritis patients[J]Inter J Cardiol，2016，221：298

[15]高焱蟻参蠲痹胶囊联合西药治疗老年类风湿关节炎临床观察[J]中草药，2015，46（11）：1653

[16]Pongchirat T K，Ajchara K，Emvalee A D，et alMetabolic syndrome is associated with disease activity in patients with rheumatoid arthritis[J]Joint Spin，2016，83（5）：563

[17]陈秀敏，黄闰月，晏菁遥，等化瘀通痹方联合甲氨蝶呤治疗难治性类风湿关节炎临床观察[J]中国中西医结合杂志，2015，35（11）：1326

[18]Liu W W，Qian X B，Ji W，et alEffects and safety of Sinomenine in treatment of rheumatoid arthritis contrast to methotrexate： a systematic review and metaanalysis[J]J TCM，2016，36 （5）：564

[19]Laura C，Oliver F G，Philip S H，et alPsoriasis， psoriatic arthritis， and rheumatoid arthritis： is all inflammation the same[J].Semi Arthri Rheu，2016，46（3）：291

[责任编辑张燕]