碟脉灵苦碟子注射液上市后安全性监测：一项30 233例真实世界注册登记研究

廖星 于丹丹 谢雁鸣 +张允岭 何燕 张寅 刘艳 易丹辉 王永炎

[摘要]旨在獲得碟脉灵苦碟子注射液（DML）不良反应（adverse drug reaction，ADR）发生率及其特征和影响因素以及DML真实世界中的使用情况。采用前瞻性单队列研究，历时4年在25家医院（包括中医院和西医院）观察使用该药的住院患者。通过采用频数描述方法分析病例的一般信息，用关联规则方法分析合并疾病之间以及合并用药之间的相关性，用交叉列联方法、卡方检验初步筛选不良反应的影响因素，再用Group LASSAO方法做进一步分析。结果显示，一共观察到30 233例患者，发生54例ADE，其中30例ADR。总体不良反应发生率为0099%[95%CI（006%，013%）]。ADR发生为“一般”的27例，“严重”的1例（过敏性休克），“新发”2例。ADR在用药30 min以内发生较多，共计16例。ADR多表现为心悸11例次，呕吐7例次，寒战、皮肤瘙痒、皮疹均为6例次。碟脉灵苦碟子注射液总体不良反应发生率属罕见不良反应，其安全性较好。该研究仍可能低估ADR的真实发生率，且未获取ADR患者血样，需进一步开展机制研究。

[关键词]医院集中监测； 碟脉灵苦碟子注射液； 上市后监测； 不良反应； 真实世界

Postmarketing safety surveillance of Diemailing Kudiezi injection：

real world study in 30 233 cases

LIAO Xing1， YU Dandan1， XIE Yanming1*， ZHANG Yunling2， HE Yan3， ZHANG Yin1， LIU Yan4， YI Danhui4， WANG Yongyan1

（1Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China；

2 Dongfang Hospital， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100078， China；

3Affiliated Hospital of Chengdu University of Taditional Chinese Medicine， Chengdu 610072， China；

4 School of Statistics， Renmin University of China， Beijing 100872， China）

[Abstract]This study was aimed to obtain the incidence of adverse drug reaction （ADR） of Diemailing Kudiezi injection， explore its characteristics， related risk factors and application in real world A prospective single cohort study was conducted from 25 hospitals （including Chinese medicine hospitals and Western medicine hospitals） for 4 years 30 233 consecutive inpatients using Diemailing Kudiezi injection were observed Their general information was analyzed by using statistic frequency description Association rules were used to analyze the correlation between comorbidities or drug combinations； the influential factors for ADRs were initially screened by using cross contingency method and Chisquare test， and then Group LASSAO method was used for further analysis 54 patients with adverse drug events and 30 patients with ADRs were reported among 30 233 patients， with a total ADR incidence of 0099%[95%CI （006%， 013%）] There were 27 patients identified as the "general" ADR， one patients with "severe" ADR （anaphylactic shock） and two patients with new ADRs ADR occurred most in 30 min after using Diemailing Kudiezi injection， in a total of 16 patients The most ADRs were palpitation， vomiting， chills， pruritus and rash， 6 times for each symptom Diemailing Kudiezi injection was well tolerated in the general population The overall incidence of adverse reactions was rare， with high safety However， the real incidence of ADRs may be underestimated in this study， and the blood samples were not obtained for the patients， so further mechanism studies shall be conductedendprint

[Key words]hospital based intensive monitoring； Diemailing Kudiezi injection； postmarketing safety surveillance； ADR； real world

苦碟子為菊科二年苦荬菜属植物，学名抱茎苦荬菜Ixeris sonchifolia（Bge）Hance，收录于《内蒙古中草药》。蝶脉灵苦碟子注射液为抱茎苦荬菜提取物加工制备而成，其说明书显示该药具有活血止痛，清热祛瘀的功效，使用方式为静脉滴注，每次10～40 mL，用5%葡萄糖或09%氯化钠注射液稀释至250～500 mL后应用。该药1998 年上市，属于我国医保乙类药物。广泛运用于治疗冠心病、心绞痛、脑梗死等。目前国内有 2 家公司生产苦碟子注射液，均有国药准字号。蝶脉灵苦碟子注射液虽为单味药制剂，但其成分也较为复杂。已有研究显示，苦碟子中主要有核苷、有机酸、黄酮和倍半萜内酯 4 大类成分[1]。早在1977—1984年期间，由中国人民解放军第二○四医院和辽宁省药物研究所药理研究室开展了一系列该药在冠心病（缺血型）治疗方面的机制和临床研究，发现该药扩张冠状血管，改善心肌血氧供应，增加纤维蛋白溶解酶活性，抑制血栓形成，并且在临床观察中对缺血型冠心病和脑梗死（脑血栓）也有积极治疗作用[212]。长期以来有关该药的机制和临床研究一直未有间断，主要用于冠心病心绞痛的治疗[13]，脑梗死的治疗[14]。近年来，针对该药治疗脑血管的机制研究逐渐增多，发现蝶脉灵苦碟子注射液可能通过抑制PKCδ/MARCKS通路，保护血管内皮细胞的缺氧损伤[15] ；可有效改善急性脑梗死患者血清VEGF，S100β，MMP9水平，促进神经功能恢复，提高生活质量[16]；可降低急性脑梗死患者的血清炎症因子（hsCRP，IL18）的含量[17]。相关系统评价也显示蝶脉灵苦碟子注射液对于冠心病心绞痛[1819]和急性脑梗死[2021]有较好疗效。然而，近年来，有关蝶脉灵苦碟子注射液所导致的不良反应时有报告，近期1项“苦碟子注射液用药安全性的系统评价”[22]分析发现：25 个ADR病例报告的25名患者中有11例严重不良反应，14例中轻度不良反应；另外还有297个不同研究类型17 140例苦碟子注射液患者中305例发生ADR/AE，以中枢及外周神经系统损害报告最多，表现主要是头晕、头昏、头胀及头痛。既往也有在真实世界中针对该药疑似不良反应的探索性研究，比如对用药后肝肾功能的改变[2324]以及疑似过敏反应[25]等，还有来自国家自发呈报系统的相关分析性研究[26]。但这些研究报告，均是事后分析，其中ADR发生的因果关系的确定性有待商榷。既往并无有关以获得蝶脉灵苦碟子注射液ADR发生率的前瞻性研究。为此，开展一项针对碟脉灵苦碟子注射液不良反应发生情况的大样本长期随访医院集中监测研究非常有必要[27]。现将本研究团队前期开展的一项旨在明确碟脉灵苦碟子注射液不良反应发生率，明确其不良反应临床特征，探讨其不良反应发生影响因素，掌握其真实世界临床用药情况的大样本长期医院集中监测研究结果报告如下。由于有关该研究的方案已发表[27]，故重复内容不再在此赘述。

1基本概况分析

11监测研究过程总结本监测研究严格按照研究设计方案，经历严格的三级质量控制，对监测期间所有使用碟脉灵苦碟子注射液的住院患者进行资料的收集。所有患者均在使用碟脉灵注射液的第1天填写《碟脉灵注射液监测A表》，在用药期间如果发生疑似不良反应/不良事件，在经临床一线医生判断后，填写《碟脉灵注射液监测B表》，如果发生了过敏反应，则尚需匹配4例阴性患者，并抽取血样。具体流程见图1。

12监测人群基本特征分析2012年10月1日监测第1例病例，到2015年6月30日监测第30 233例病例，并于2015年8月1日结束监测。全国10 个省市，25家医院加入本研究，其中西医院14家，中医院11家；三级（或甲等）医院17家，二级（或甲等）医院8家。医院所在地域以西南和华北为主，分别为15 031例（4972%）和9 471例（3133%）。

基于A表分析所监测的30 233例患者，其中男性14 949例，女性15 284例；西医医院患者数量（19 463例，占6438%）多于中医医院（10 770例，占3562%）；三级医院患者数量（25 288例，占8364%）多于二级医院（4 945例，占1636%）；2 553例（844%）有过敏史，其中药物过敏史占大多数（2 413例，占9452%），其中药物又以西药过敏为主（2 264例，9383%）；4例（001%）有家族过敏史。使用碟脉灵注射液的患者主要是老年人群，年龄中位数为62岁。该药的使用人群主要以46～65岁（4292%）、66～80岁（3002%）人群为主，即以中老年为主。

30 233例患者为监测医院中监测期内所有处方使用碟脉灵苦碟子注射液的住院患者和部分门诊患者。总的来说，西医诊断以碟脉灵苦蝶子注射液说明书适应症为主，如冠心病8 780例（2904%）、脑梗死7 407例（2450%），也有用于说明书以外疾病者，如特发性（原发性）高血压、其他椎间盘疾患、下肢静脉曲张等；中医诊断以缺血性中风（2 797例，占925%）、胸痹（2 662例，占880%）为主；说明书中规定，碟脉灵苦蝶子注射液可活血止痛，清热祛瘀，适用于瘀血闭阻证。因此将带含“瘀”和“热（火）”的证候进行统计发现：仅含“瘀”4 767例次（4307%）、含“热”或“火”1 747例次（1578%）。

13监测人群用药情况分析碟脉灵苦蝶子注射液的用法以静滴为主（30 218例，占9995%），单次用量以31～40 mL居多（20 569例，占6803%）；注射持续时间以05～2 h居多（26 856例，占8885%）；溶媒类型以09%氯化钠注射液（21 927例，占7253%）为主；溶媒用量不少于250 mL（29 830例，占9868%）；注射室温平均在2186 ℃；配液放置时间平均在2488 min；滴速平均在4746滴/分；用药天数中位数为8 d。endprint