基于关联规则的真实世界49 597例复方苦参注射液联合用药特征分析

张寅 谢雁鸣 李彦楠 张长 陈岑 庄严

[摘要]该研究基于医院信息系统电子医疗数据，解析真实世界复方苦参注射液联合用药规律，为品种临床合理应用提供参考借鉴。通过提取使用复方苦参注射液治疗的住院患者电子医疗数据，分析西药联合用药频数分布特点，应用Apriori算法分析联合用药关联性。最终纳入研究49 597例符合要求患者，复方苦参注射液与5HT受体阻断药、保肝药、抗生素类药、抗肿瘤化疗药、免疫调节药、糖皮质激素药、镇痛药、质子泵抑制剂的临床联合应用较为常见。结果证实复方苦参注射液联合用药分布特征及关联组合均呈现特定规律，符合品种治疗恶性肿瘤的临床定位，相关结果为临床合理用药提供有益参考。

[关键词]真实世界； 医院信息系统； 复方苦参注射液； 联合用药； 关联规则

Association rules analysis for exploring combined medication characteristics of

Fufang Kushen injection： realworld study based on 49 597 cases

ZHANG Yin1， XIE Yanming1*， LI Yannan1，2， ZHANG Chang3， CHEN Cen3， ZHUANG Yan4

（1Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China；

2Affiliated Hospital of Shandong University of Chinese Medicine， Ji′nan 250000， China；

3School of Statistics， Renmin University of China， Beijing 100872， China；

4The PLA， Navy General Hospital， Beijing 100048， China）

[Abstract]The present study aimed to analyze the association rules of Fufang Kushen injection in combined medications in the real world based on electrical medical records in hospital information system， and provide reference for its reasonable clinical application The electrical medical records of the hospitalized patients using Fufang Kushen injection were extracted to analyze the frequency distribution characteristics in combined application with Western medicine， and analyze the specific association rules between these combinations by using Apriori algorithm A total of 49 597 patients were included in the study， and its common combined medications included 5HT receptor blockers， hepatic protector， antibiotics， chemotherapeutic drugs， immunomodulatory drugs， glucocorticoids， analgetics and proton pump inhibitors The results revealed that the distribution characteristics in combined application and association combinations of Fufang Kushen injection had specific rules， consistent with the clinical orientation of this drug in treatment of malignant tumor Such results may provide reference for reasonable application of Fufang Kushen injection in clinical treatment

[Key words]real world； hospital information system； Fufang Kushen injection； medication combination； association rules

復方苦参注射液（岩舒）是我国《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》治疗用药[1]，收载于《中华人民共和国卫生部药品标准》[2]。该品种以苦参、白土苓为主要成分，功用凉血解毒、清热利湿、散结止痛。其主要有效成分氧化苦参碱、苦参碱等，具有抗肿瘤血管生成、直接杀伤肿瘤细胞、降低肿瘤细胞分裂速度、促进肿瘤细胞凋亡、抗炎症反应、免疫调节等作用[310]。

复方苦参注射液临床被广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗，包括用于原发或继发于消化系统、呼吸系统、淋巴系统、血液系统、泌尿系统等在内的多系统、多类型恶性肿瘤[11]。多项临床研究证实，其可提高临床治疗总有效率、延长生存时间、减低放疗与化疗不良反应发生率，缓解癌性疼痛、综合改善生存质量，总体疗效相对确切[1215]。endprint

医院信息系统（hospital information system，HIS）电子医疗数据（electric medical records，EMR）记录了临床医师诊疗患者全过程的详细用药信息，且信息真实准确、样本量大，可支持旨在解析品种临床联合用药特征的真实世界研究（real world study，RWS）[16]。

鉴于复方苦参注射液治疗各型恶性肿瘤有效性，揭示其真实世界临床联合用药规律（频数分布特征、隐藏信息特征）具有重要意义，但截至目前相关研究并不多见。本研究拟基于HIS EMR，结合临床药学背景知识与数据挖掘手段，揭示品种真实世界联合用药特征，为其合理用药提供参考。

1资料与方法

11数据来源基于中国中医科学院中医临床基础医学研究所建立的HIS EMR大型数据仓库[1718]，从22家大型三甲医院抽取临床使用复方苦参注射液患者之联合用药数据。

12数据结构规范化首先进行HIS EMR数据提取后结构规范化，整合为一般信息、诊断信息、医嘱用药信息、化验结果信息等变量统一规范的数据模块，并以唯一ID作为数据表间患者信息关联索引。

13数据标准化依据《国际疾病分类标准编码》（ICD10），结合说明书适应症特点对西医诊断疾病名称进行标准化；依据《中国药典》对用药信息、药理作用进行标准化。

纳入分析的联合用药界定范围不包括以下情形：①溶媒，如葡萄糖注射液、氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液等；②氯化钾、维生素等；③胰岛素与葡萄糖或葡萄糖氯化钠注射液合用；④肝素给药途径并非静滴、静脉注射、静脉滴注、泵入、皮下注射之一；⑤药物使用时间范围不在目标品种时间范围内。

14数据分析本研究基于SAS 93统计软件，对医嘱用药信息进行基于频数与百分比的描述性分析；基于SPSS Clementine 120数据挖掘软件，对医嘱用药信息进行Apriori算法关联规则分析，并结合可视化网络进行结果展示。

2结果

21一般信息特征基于中國中医科学院中医临床基础医学研究所建立的HIS真实世界大型集成数据仓库，共检索全国范围22家医院49 597例使用复方苦参注射液的住院患者数据，重点分析医嘱用药信息。病例记录时间为2002年8月12日—2014年12月27日。患者包括男性28 204例，女性20 247例，性别记录缺失1 146例；年龄（5700±1535）岁；住院天数（1219±611） d；单日使用复方苦参注射液剂量（1578±401） mL；使用疗程（890±600） d。

22联用西药名称的频数分布特征联用西药名称按频数排序，其中前10位的分别为地塞米松、托烷司琼、胸腺肽、甲氧氯普胺、利多卡因、复方氨基酸、呋塞米、泮托拉唑钠、异丙嗪、重组人粒细胞刺激因子，见表1。

23联用西药药理作用的频数分布特征联用西药药理作用按频数排序，其中前10位的分别为抗肿瘤化疗药、免疫调节药、抗生素类药、糖皮质激素药、5HT受体阻断药、镇痛药、质子泵抑制剂、保肝药、营养支持药、多巴胺受体拮抗药，见表2。

24联用西药名称的关联规则分析基于关联规则Apriori算法分别获取与复方苦参注射液联用西药名称的频繁项目集，结合支持度、置信度的判定，明确真实世界使用复方苦参注射液治疗肿瘤患者的西药联合用药品种特征，见表3。并基于关联规则网络对以上特征进行可视化展示，见图1。从图1可以看出，地塞米松、呋塞米注射液、复方氨基酸注射液、甲氧氯普胺片、利多卡因、托烷司琼注射液、胸腺肽注射液、异丙嗪注射液、重组人粒细胞刺激因子注射液联合使用较为常见。

25联用西药药理作用的关联规则分析基于关联规则Apriori算法分别获取与复方苦参注射液联用西药之药理作用的频繁项目集，结合支持度、置信度的判定，明确真实世界使用复方苦参注射液治疗

肿瘤患者的西药联合用药特征，并基于关联规则网络对以上特征进行可视化展示，见表4。5HT受体阻断药、保肝药、抗生素类药、抗肿瘤化疗药、免疫调节药、糖皮质激素药、镇痛药、质子泵抑制剂联合使用较为常见，见图2。为展示联用中、西药药理作用

1 利多卡因；2 地塞米松；3 甲氧氯普胺片；4 托烷司琼注射液；5 异丙嗪注射液；6复方氨基酸注射液；7 胸腺肽注射液；8 呋塞米注射液；9 泮托拉唑钠注射液；10 重组人粒细胞刺激因子注射液。联合使用频率≥132%用粗线表示，≤76%用虚线表示，两者之间用细实线表示。

1 抗生素类药；2 抗肿瘤化疗药；3 镇痛药；4 5HT受体阻断药；5 多巴胺受体拮抗药；6 免疫调节药；7 糖皮质激素药；8 保肝药；9 营养支持药；10 质子泵抑制剂。联合使用频率≥279%用粗线表示，≤184%用虚线表示，两者之间用细实线表示。

3讨论

关联规则算法适用于探索复杂数据集变量间的内部隐藏联系，具备从大规模临床用药数据信息，基于用药频数分布特征，进一步挖掘频繁项目集，发掘联合用药深层次相关特征规律的能力[1920]。关联规则受到置信度和支持度的双重约束，作为重要的关键性参数，支持度旨在反映药品A与B同时出现的概率，描述关联规则的重要性（频度），置信度旨在反应在使用药品A的前提下进一步使用B的概率，描述关联规则的准确性（强度）。

真实世界临床常用的复方苦参注射液西药联合用药组合包括：①联用抗生素类药的基础上，再与

1 清热解毒剂；2 益气扶正剂；3 通便剂；4 止血剂；5 活血化瘀药；6 抗生素类药；7 抗肿瘤化疗药；8 5HT受体阻断药；9 免疫调节药；10 糖皮质激素药；1～5中药；6～10西药。联合使用频率≥293%用粗线表示，≤554%用虚线表示，两者之间用细实线表示。

抗肿瘤化疗药、镇痛药、免疫调节药、糖皮质激素药之一联用；②联用抗肿瘤化疗药的基础上，再与5HT受体阻断药、免疫调节药、糖皮质激素药、保肝药、质子泵抑制剂之一联用；③联用5HT受体阻断药的基础上，再与免疫调节药联用；④联用免疫调节药的基础上，再与糖皮质激素药联用。常见联用中西药物组合包括：①联用其他清热解毒剂的基础上，与抗肿瘤化疗药、免疫调节药之一联用；②联用益气扶正剂的基础上，与抗肿瘤化疗药、免疫调节药之一联用；③联用抗生素类药的基础上，与抗肿瘤化疗药、免疫调节药、糖皮质激素药之一联用；④联用抗肿瘤化疗药的基础上，与5HT受体阻断药、免疫调节药、糖皮质激素药之一联用；⑤联用5HT受体阻断药的基础上，与免疫调节药联用；⑥联用免疫调节药的基础上，与糖皮质激素药联用。endprint

复方苦参注射液真实世界联合用药组合的发现，体现了临床在西医诊疗指南规范范畴内注重抗肿瘤化疗、抗感染、降低放化疗副作用的核心治疗策略，亦揭示了在西医标准化治疗基础上联合应用复方苦参注射液的常见临床治疗思路。复方苦参注射液联合用药相对普遍性、丰富性的特征，亦体现了其在不同类型恶性肿瘤治疗中相对广泛的应用特点，体现了品种较好的临床适应性。

中医认为恶性肿瘤类疾病的共性病机为正气不足，外感邪气，情志不舒、饮食损伤，宿有旧疾等，日久导致气滞、血瘀、热毒、湿浊、痰凝、热毒，搏结而成。复方苦参注射液在与5HT受体阻断药、抗生素类药、抗肿瘤化疗药、免疫调节药、糖皮质激素药等西药联用的同时，尚常与清热解毒剂、益气扶正剂等中药联合使用，上述特征符合中医对于恶性肿瘤类疾病本虚标实、因实致虚的核心病机认识，体现了扶正固本，清热解毒并重的治疗策略，亦彰显了中西医结合临床治疗不同类型恶性肿瘤过程中，复方苦参注射液真实世界应用的广泛性。

从数据来源层面。本研究数据全部来源于技术水平较高、诊疗过程规范的三甲医院HIS EMR，数据真实可靠、样本量巨大、信息完整，是本研究重要优势。从算法层面，Apriori作为经典关联规则算法，是基于品种名称与药理作用分别探索联合用药隐藏规律的可靠工具，可定量评估药品变量复杂相关关系，提高结果的客观准确度。本研究不足包括：首先，是HIS EMR作为临床诊疗直接记录数据，并非专为科研目的设计，不可避免存在缺失及混杂；其次，Apriori分析过程中受算法原理的局限，涉及对频繁项目集的大量扫描，这一重复扫描候选集过程将占据较多计算资源；第三，是关联规则数据挖掘结果仅提示潜在相关关系，应基于进一步研究对所发现规律进行筛选验证。

4结论

本研究首次基于频数分布与关聯规则分析揭示了真实世界复方苦参注射液用药全人群的联合用药特征，品种临床常与5HT受体阻断药、保肝药、抗生素类药、抗肿瘤化疗药、免疫调节药、糖皮质激素药、镇痛药、质子泵抑制剂等联合应用，为品种临床合理用药提供参考。

[参考文献]

[1]中华人民共和国人力资源和社会保障部《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录2009年版）》凡例[J]. 中国食品药品监管，2010（1）：106

[2]中华人民共和国卫生部中华人民共和国卫生部药品标准· 中药成方制剂. 第14册[S]. 1995，WS3B275297

[3]王兵，伍国俊，徐钧氧化苦参碱对肿瘤诱导血管内皮细胞增殖的抑制作用[J]实用肿瘤杂志，2000，15（5）：297

[4]李芮，杜健鹏，侯仰韶，等复方苦参注射液对SGC7901，HepG2和BEL7402肿瘤细胞作用的实验研究[J]肿瘤研究与临床，2006，18（1）：8

[5]孙静文，张伟复方苦参注射液对巨噬细胞内NFκB作用的研究[J]现代检验医学杂志，2005，20（5）：24

[6]刘安，魏静，谭镇岳复方苦参注射液缓解癌痛的临床与实验研究[J]吉林中医药，2005，25（6）：54

[7]Wang X， Liu J， Lin H， et al A multicenter randomized controlled openlabel trial to assess the efficacy of compound Kushen injection in combination with singleagent chemotherapy in treatment of elderly patients with advanced nonsmall cell lung cancer： study protocol for a randomized controlled trial[J] Trials， 2016，17（1）：124

[8]Zhao Z， Liao H， Ju Y Effect of compound Kushen injection on Tcell subgroups and natural killer cells in patients with locally advanced nonsmallcell lung cancer treated with concomitant radiochemotherapy[J]J Tradit Chin Med， 2016， 36（1）：14

[9]Zhao Z， Fan H， Higgins T， et al Fufang Kushen injection inhibits sarcoma growth and tumorinduced hyperalgesia via TRPV1 signaling pathways[J] Cancer Lett， 2014， 355（2）：232

[10] 张彬早期宫颈癌患者的细胞免疫功能变化分析[J] 中国社区医师， 2012， 14（25）：246

[11]夏乐敏复方苦参注射液治疗恶性肿瘤的临床研究进展[J].中国肿瘤临床与康复，2011，18（4）：365

[12]Yanju B， Yang L， Hua B， et al A systematic review and metaanalysis on the use of traditional Chinese medicine compound kushen injection for bone cancer pain[J] Support Care Cancer， 2014， 22（3）：825

[13]夏乐敏 复方苦参注射液治疗恶性肿瘤的临床研究进展[J]. 中国肿瘤临床与康复， 2011（4）：365endprint

[14]Tu H， Bo L， Shan M， et al Efficacy of compound Kushen injection in combination with induction chemotherapy for treating adult patients newly diagnosed with acute leukemia[J] Evid Based Complement Alternat Med， 2016， 2016（1）：1

[15]Guo Y， Huang Y， Shen H， et al Efficacy of compound Kushen injection in relieving cancerrelated pain： a systematic review and Metaanalysis[J] Evid Based Complement Alternat Med， 2015， 2015（4）：319

[16]Kaplan N M，Sproul L E，Mulcahy W S Large prospective study of ramipril in patients with hypertension CARE Investigators[J].Clin Ther， 1993， 15（5）：810

[17]庄严，谢邦铁，翁盛鑫，等中药再上市后评价HIS上真实世界集成数据仓库的构建与实现[J]中国中药杂志，2011，36（20）：2883

[18]杨薇，谢雁鸣，庄严基于HIS现实医疗情况下HIS数据仓库探索上市后中成药安全性评价方法[J]中国中药杂志，2011，36（20）：2779

[19]Mahmood S， Shahbaz M， Guergachi A Negative and positive association rules mining from text using frequent and infrequent item sets [J] Sci World J， 2014， 973750：1

[20]崔妍，包志强 关联规则挖掘綜述[J]计算机应用研究，2016，33（2）：330

[责任编辑张燕]endprint