老年痴呆 竟是免疫惹的祸

王月丹

淀粉样蛋白随着年龄的增加不断沉积于神经元周围，就如同岁月的尘埃一般，将大脑的情感与记忆“封印”在厚厚的斑块之下。

上了岁数，记忆力下降，经常忘事，甚至忘记了回家的路，这就需要警惕阿尔茨海默病了。

阿尔茨海默病，也被称为早老性痴呆或者老年性痴呆，是1906年由德国医生阿尔茨海默发现的。它是一种起病隐匿，不断进行性发展，严重威胁老年人健康与生活质量的中枢神经系统退行性疾病。该病的主要症状为语言和记忆障碍，认知能力下降，以及人格和行为改变等痴呆样表现，以脑组织中存在着大量蛋白斑块沉积为特征性病理变化。

阿尔茨海默病严重地影响了老年人的生活质量，甚至使人失去自理能力，给患者的家庭和社会带来了极大的经济负担和精神痛苦。2015年的一份报告表明，每年全世界被诊断为老年痴呆的新发病例约有990万例，大约相对于每3秒钟就有1例痴呆患者被发现。到2050年，全球患有老年痴呆的人数将从2105年的4600万增加至1.3亿人以上。因此，老年痴呆已经成为了世界性的重大健康问题。

被“封印”的记忆

目前，对于阿尔茨海默病的发生原因尚不完全明确，学术界至少存在着30种以上的可能假说，认为家族遗传、性别、头部外伤史、病毒感染、铝摄取过量、甲状腺疾病以及受教育程度低等等生理、病理及社会因素均可能與该病的发生相关。但是，这些假说中，没有一种能完全解释该病发生的症状和脑组织的病理变化。

病因不明，导致了对阿尔茨海默病治疗与预防的困难。长期以来，无论是使用抗抑郁药、抗焦虑药和镇静剂等抗精神病药物，还是应用神经递质的药物、脑血管扩张剂、促脑代谢药等益智药物，均无法逆转老年痴呆的病情发展，最多只能停留在对症治疗和延缓发展的层面上。而加强对患者的护理，以及生活能力及记忆力的训练等行为学疗法，虽然能显著提高患者的生活质量，但对于阻止老年痴呆的病情发展收效甚微。

病理研究表明，在阿尔茨海默病患者的脑组织中，存在着大量的β淀粉样蛋白的沉积，这些异常蛋白的沉积，在患者脑内形成了明显的斑块。由于这些斑块的形成和范围与年龄高度相关，所以也被称为“老年斑”，是该病三大特征性的组织病理学变化。

“老年斑”是阿尔茨海默病最基本的病理学发病基础，其他两大特征性的病理学改变——神经原纤维缠结和基底前脑胆碱能神经元丢失，已被证实是“老年斑”的继发性损害。因此，人们可以通过PET及MRI等影像学检测的变化和脑脊液中β淀粉样蛋白的水平变化，对老年痴呆进行诊断。

试验表明，大脑老化几乎是一个不可避免的随年龄增长而加速的过程。在大脑老化的过程中，患者的PET和MRI影像学检查中会出现越来越多淀粉样蛋白的沉积表现和临床的痴呆症状。淀粉样蛋白随着年龄的增加不断沉积于神经元周围，通过影响神经元内的钙离子代谢，导致神经元细胞出现功能障碍和退行性变，就如同岁月的尘埃一般，将大脑的情感与记忆“封印”在厚厚的斑块之下。

不仅如此，如果淀粉样蛋白持续不断的沉积，还可以进一步引起胶质细胞的活化、局部组织炎症、微循环改变和血脑屏障破坏等一系列的继发性病理过程，甚至可能导致神经元细胞的死亡，引起不可逆的病理改变。

解铃还须系铃人

长期以来，人们一直认为β淀粉样蛋白是代谢过程产生的“垃圾”，在脑部没有任何存在的意义。但实际上，现在的研究发现，早在4亿年前，该蛋白就存在于生物体内，包括鱼类、爬行类和鸟类在内的60%以上的脊椎动物体内均有淀粉样蛋白或其类似物。

从结构和功能上看，β淀粉样蛋白与动物固有免疫系统中的抗感染蛋白——抗菌肽十分类似。进一步的研究表明，β淀粉样蛋白与人体抗菌肽LL37一样可以抑制8种临床常见病原菌的生长，其抑菌效果甚至可以与青霉素的作用相媲美。此外，淀粉样蛋白还具有抗病毒、抗真菌和抗线虫的作用。

那么，执行免疫功能的淀粉样蛋白为什么会在老年动物脑部沉积形成斑块呢？这主要是因为，一般情况下，由于血脑屏障的存在，大多数病原体都无法进入脑部。极少数的侵入脑部的病原体会被淀粉样蛋白识别，这些淀粉样蛋白会活化并形成一个纤维网，将病原体黏住并使其与神经元细胞隔开，从而保护大脑不会发生病原体的感染。

随着年龄的增加，血脑屏障的功能逐渐削弱，入侵的病原体不断增加，积累产生的淀粉样蛋白沉积越来越多，就形成了影像学或者病理解剖可见的老年斑了。所以，从这个意义上讲，老年痴呆应该是一种免疫系统功能紊乱相关的疾病。可以说，是免疫惹的“祸”。

解铃还须系铃人。免疫治疗是近些年在老年痴呆治疗研究领域中最受关注的方法。一般来说，免疫治疗的方法可以分为主动免疫治疗和被动免疫治疗两大类。采用抗淀粉样蛋白的单克隆抗体注射到阿尔茨海默病患者的外周血中，加快淀粉样蛋白的清除，阻止其在脑部聚集形成斑块，是有针对性的促进该蛋白代谢的被动免疫治疗方法之一。

例如，索拉珠单抗是礼来公司开发出的一种抗淀粉样蛋白核心区域的单克隆抗体药物，能够迅速与血浆中的淀粉样蛋白结合，减少其在脑部的沉积，但该药对脑内已形成的斑块并不能结合。因此，在目前的临床试验中该药只对轻度痴呆有一定的治疗效果。

最近，人们还尝试研发出了包含重组淀粉样蛋白抗原表位的病毒样颗粒疫苗，通过免疫接种的主动免疫方式，使机体产生抗自身淀粉样蛋白的自身抗体，从而阻止淀粉样蛋白的聚集，并促进组织中已经形成的聚合物斑块再溶解。这种主动的阿尔茨海默病疫苗为长期有效的控制痴呆的进展，提供了免疫学上的可行性。

不过，目前对于阿尔茨海默病的免疫治疗还处于临床试验阶段，在有效性和毒副反应等问题上，都还有很大的改进空间，还不能根本扭转阿尔茨海默病患者的痴呆进程，还需要科学家不断努力和完善。（编辑：闵青）