蝎毒素药用价值研究进展

2017-09-23 04:48吴文澜李钟杰李军波梁菊
中国中药杂志 2017年17期
关键词:药用价值疾病功能

吴文澜 李钟杰 李军波 梁菊

[摘要] 传统中药采用全蝎及其毒液来治疗多种疑难杂症已有千年的历史,其主要药用活性成分来自蝎毒液的多肽和酶,特别是含量丰富的神经毒素多肽(俗称蝎毒素)。随着现代研究的深入,越来越多的毒液多肽成分逐渐从不同蝎种中分离出来,为新的药物设计与开发提供了众多的候选多肽分子。在神经、免疫、感染、心血管、肿瘤等方面疾病中,蝎毒液及其多肽成分都具有良好的治疗效果。此外,由于独特的结构与功能,蝎毒素也常作为分子骨架用于开发新的特异性药物。该文有针对性地阐述了具有良好药用前景的蝎毒素药理活性及其作用机制,为相关药物的进一步开发提供数据基础。

[关键词] 蝎毒液; 神经毒素; 疾病; 功能; 药用价值

Research progress on medicinal values of scorpion venom components

WU Wenlan1, LI Zhongjie1, LI Junbo2, LIANG Ju2*

(1. Medical School, Henan University of Science and Technology, Luoyang 471023, China;

2. Chemical Engineering and Pharmaceutics School, Henan University of Science and Technology, Luoyang 471023, China)

[Abstract] For thousands of years, scorpions and their venoms have been applied in traditional medicine in China to treat a variety of difficult miscellaneous diseases. The venom is a complex mixture of bioactive molecules, such as peptides and proteins (e.g. neurotoxins). Among them, neurotoxins (named scorpion toxins) are the most important bioactive components. Up to now, more and more characterized venom components have been isolated from different scorpions, providing numerous candidate molecules for drug design and development. Many investigations have shown the potent effects of venom or its components against the nervous, immune, infection, cardiovascular and neoplastic diseases. Moreover, the scorpion toxins could be used as molecular backbone to develop new specific drugs based on their unique structures and functions. In this review, we focus on the medicinal values and the possible mechanisms of scorpion toxins with promising medicinal prospect against the relative diseases, providing the data basis for further development of relative drugs.

[Key words] scorpion venom; neurotoxin; disease; function; medicinal value

蝎隸属于节肢动物门(Arthropods)蛛形纲(Arachnids)蝎目(Scorpiones),作为地球上最古老的物种之一,已有4亿多年的进化史[13]。迄今为止,世界上已有记录的蝎共2 222种,分属16科210属。在我国除了黑龙江、吉林、贵州、湖南、江西、浙江和广东等少数几个省尚无蝎目报道外,其他各省均有野生蝎分布。目前我国已有记录的蝎共53种(含6亚种),分属5科12属[4]。传统中药采用全蝎及其毒液来治疗多种疑难杂症已有一千多年的历史。较早见于公元935—960年五代后蜀韩保升的《蜀本草》,此后《本草纲目》进一步描述了蝎的药用价值,所记载的就是在我国广泛分布的东亚钳蝎Mesobuthus martensii Karsch(又名Buthus martensii Karsch,BmK)。其药用功能为息风镇痉、通络止痛、攻毒散结,主治肝风内动、痉挛抽搐、小儿惊风、中风口、半身不遂、破伤风、风湿顽痹、偏正头痛、疮疡、瘰疬[5]。20世纪60年代,随着科学技术的发展,大量具有药用价值的蝎毒素陆续得到分离和鉴定[6]。而从20世纪80年代开始,我国学者也开始关注我国蝎毒素的药用基础研究,分离、纯化并鉴定了具有抗癫痫、镇痛等活性的蝎毒素多肽[710]。

1 蝎毒液的组成和分类

蝎毒液储存在蝎尾中的毒液囊内,有蛋白质和非蛋白质两大类成分(图1),其中神经毒素多肽成分最为丰富。而神经毒素也是蝎毒液中引起死亡和麻痹效应的主要活性物质,在不同蝎的毒液囊中的含量会有较大差异,从10%~70%不等[1113]。endprint

近年来,新的技术如转录组、蛋白质组、基因组、质谱等先后应用到蝎毒液毒素多肽组分的分离、鉴定研究中,越来越多的蝎毒素多肽和类型被发现[1416],包括钠离子通道蝎毒素、钾离子通道蝎毒素、氯离子通道蝎毒素、钙离子通道蝎毒素、小阳离子蝎毒抗菌肽、长阳离子蝎毒抗菌肽、Scorpine类似肽、细胞毒性肽、脂类分解激活肽、Ponericin类似肽、BmKbpp类似肽、溶菌酶、酸性肽、磷脂酶A2、La1类似肽、脯氨酸富集肽、Tibetanin、8Ctoxin、唾液蛋白及丝氨酸蛋白酶等[1718]。

2 蝎毒素与神经系统疾病

在传统中药中,全蝎、蝎尾或者蝎提取物经常用于减轻疼痛以及治疗中风、癫痫、面瘫等神经系统疾病。而神经系统的活动表现为一定的生物电变化及传播,主要是通过各类离子通道来进行调控。蝎毒素具有作用离子通道的特异性和高亲和力,因此成为一类潜在的治疗神经系统疾病的药物。

2.1 蝎毒素与疼痛 疼痛信号的传递和处理主要由初级传入神经纤维中相关离子通道来实现。周围神经系统中的钠离子通道Nav1.7,Nav1.8和Nav1.9的阻断或敲除会导致疼痛的改善,而对心脏和中枢神经系统无明显影响,提示它们可作为治疗疼痛的靶标[19]。鉴于蝎毒素在钠离子通道功能调节中的独特作用,它们有望用于研究疼痛机制并成为新的镇痛药物。

几种分离自东亚钳蝎的钠离子通道毒素的镇痛作用得到鉴定,分别是昆虫β钠毒素BmKITAP,BmKdITAP3,BmKIT2,BmKAngP1,昆虫α钠毒素BmKAGAP,以及类β钠毒素BmKAS和BmKAS1。通过小鼠的扭体反应或者缩足反应实验证明,这几种蝎毒素普遍具有抗痛觉过敏和镇痛的效果。由于此类蝎毒素皆为昆虫毒素,無明显哺乳动物神经毒性,生物安全性较高。此外,用疏水性或亲水性氨基酸分别置换BmKAGPSYPU1的酪氨酸残基Tyr5和Tyr42,其突变体Y5F,Y42F的镇痛效果显著增加。分子模拟也证实Tyr5和Tyr42残基与毒素镇痛活性之间的定量构效关系[20]。与此同时,蝎毒素也能导致疼痛的产生。α钠毒素AmmⅧ和AaHⅡ通过作用于河豚毒素(TTX)敏感的钠离子通道而导致痛觉过敏[21]。来自东亚钳蝎的αlike毒素BmKM1也可以引起炎性痛,并可降低背根神经节神经元的兴奋性阈值,并显著增加Nav1.8的动作电位[22]。此外,疼痛似乎与钾离子通道也有一定的联系。来自蝎Tityus serrulatus的多肽毒素TS8可选择性作用于Kv 4.2通道,小鼠足底注射TS8可诱导明显的痛觉过敏,降低痛阈值[23]。

目前已发现大量蝎离子通道毒素,在镇痛新药开发和疼痛的机制研究中具有很大的优势,因此需要进一步阐明它们的结构与功能关系并促进相关生物医药的应用。

2.2 蝎毒素与癫痫 癫痫也是一种神经系统综合征,由大脑神经元异常放电进而引起功能失常,与神经递质、离子通道、神经胶质细胞、突触联系等有密切联系。癫痫患者往往需要长期服用抗癫痫药物,但此类药物的作用机制不太明确且副作用较大。

来源于东亚钳蝎的BmKAEP是第一个从蝎毒液中分离到的抗癫痫肽,能够抑制头孢噻啶和马桑内酯诱发的癫痫大鼠模型,而且毒性作用较低[24]。从Centruroides limpidus limpidus分离到的Cll9在青霉素诱导的癫痫大鼠模型中也被证实具有抗癫痫作用[25]。BmKAS可抑制戊四唑(PTZ)诱导的大鼠癫痫模型的发作,并呈现剂量依赖性[26]。此外,BmKIT2也可抑制由PTZ及匹鲁卡品诱导的大鼠癫痫发作[27]。

某些蝎毒素也具有致痫的作用,而海马是其致痫作用的主要靶标。研究发现,BmKM1可诱导大鼠海马神经元Nav的失活,从而诱导癫痫的发作;大鼠单侧侧脑室注射蝎毒素BmKαV,可促进大鼠大脑皮层内源性的谷氨酸释放,导致痫样放电和惊厥相关的行为变化;而来自Tityus serrulatus的TsTx显微注射于大鼠海马部位,也能够诱导癫痫持续状态,继而发展成癫痫[28]。鉴于癫痫复杂的发病机制,不管是抗癫痫或者致痫的蝎毒素都可以作为研究癫痫相关离子通道以及筛选相关药物的重要基础。

2.3 蝎毒素与其他神经系统疾病 蝎毒素能够直接或间接作用于神经递质受体,影响神经递质的释放。TsTx可通过影响胞内钙含量,作用于大鼠前额皮层中多巴胺的释放[29]。来自Mesobuthus tamulus和Leiurus quinquestriatus quinquestriatus的毒液,以及来自东亚钳蝎的α毒素的Makatoxin和Bukatoxin可通过激活Nav通道,促进大鼠肛尾肌的去甲肾上腺素和NO的释放[30]。Sudandiradoss等[31]模拟了蝎毒素与多巴胺D2受体的分子对接,发现9种蝎毒素与多巴胺D2受体的亲和力较高。因此,这些毒素有望成为靶向治疗精神分裂症和帕金森氏病的药物。

3 蝎毒素与免疫性疾病

目前至少有80多种自身免疫性疾病,其病变部位广泛,涉及多个器官和组织,如多发性硬化症、类风湿关节炎、银屑病、1型糖尿病、系统性红斑狼疮等[3234]。自身免疫性药物中抗TNFα单抗的种类最多,而此类药物成本高并且具有毒副作用,包括首次给药反应和免疫原性,影响药物有效性和安全性。而蝎毒素具有调节免疫的作用,不仅特异性强、易于制备,且相对分子质量低、免疫原性极弱,是一类具有相当潜力的备选药物。

3.1 蝎毒素与免疫调节 蝎毒素对免疫的调节作用是在蝎蛰伤患者中首先发现的。蝎毒液能激活补体系统,诱导白细胞趋化作用,在一些严重的蝎蛰伤病例中,可引发全身性炎症反应,并导致多器官功能衰竭甚至死亡[35]。Fialho等[36]研究发现,T. serrulatus的毒液有调节巨噬细胞活性的功能,可诱发生成高水平的TNFα,IL1β,IL6,IL8和IL10。Centruroides noxius的毒液可诱发小鼠巨噬细胞生成高水平的IL1α,IL1β,IL6和IL10[37]。进一步的研究发现,Tityus serrulatus的毒素Ts1和Ts6能刺激NO,IL6和TNFα的生成,而Ts2能刺激IL10的产生[38]。这些数据表明,蝎毒素具有重要的免疫调节作用。endprint

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