线粒体动态变化与肿瘤转移的相关性研究进展

杨章坚　徐子金　王芳

【摘 要】线粒体是一种高度动态并且处于不断分裂和融合的细胞器，这种动态变化在维持线粒体功能中起着非常重要的作用。研究表明，在许多疾病尤其是癌症中线粒体的功能发生明显的变化，所以靶标线粒体治疗的发展是提高肿瘤治疗最有效的方法之一；线粒体的功能主要是调节细胞周期，基因表达，代谢，细胞运动以及应激反应等。线粒体动态变化参与调节线粒体功能。线粒体的融合和分裂的动态过程主要由一些大GTPases蛋白参与调节，如参与调节线粒体分裂的Drp1/Fis1以及参与调节线粒体内外膜融合的Opa1和 Mfn1/2。越来越多研究表明，线粒体动态变化能够调节肿瘤细胞的转移，尤其肺癌和乳腺癌。本综述概括了近年有关线粒体动态变化与肿瘤转移相关的研究结果，为今后肿瘤的临床防治提供可能的新靶点和理论基础。

【关键词】线粒体分裂与融合；肿瘤；Drp1；转移；Mfn1/2

肿瘤细胞呈现出线粒体功能紊乱，即使在正常氧分压下也迫使细胞进行糖酵解代谢从而产生能量；很多癌症细胞的代谢都表现出沃伯格效应。已经发现线粒体功能紊乱与人类癌症的发生发展密切相关。线粒体是一种高度动态的具有双层膜结构的半自主性细胞器，它具有一套独立的遗传物质和蛋白质合成机制。线粒体经历了一个连续不断分裂和融合的过程，这一动态变化主要由两个相反的过程调节：分裂和融合；分别是由Drp1、Fis1和Mfn1/2、Opa1所调控。线粒体分裂和融合的不平衡使得细胞内调节紊乱，最终促使原癌基因被激活[1]。

1 调节肿瘤转移

1.1 肺癌转移

肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。近50年来许多国家都报道肺癌的发病率和死亡率均明显增高，男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位，女性发病率占第二位，死亡率占第二位。近年来，有关线粒体动态变化与肺癌转移方面的研究一直备受关注；越来越多的实验结果显示肺癌转移与异常线粒体的动态变化有关。已经发现在非小细胞肺癌A549中，Drp1的表达明显高于正常组织，Mfn2的表达却截然相反；在肿瘤细胞中这些蛋白表达的改变与线粒体分裂增加，融合减少有密切关系。重要的是，体内和体外实验都表明，当逆转肿瘤细胞线粒体分裂将会有效地抑制细胞生长[2]。同样的研究表明，用EGF刺激肺癌A549和H1299细胞能够增加二者线粒体中EGFR磷酸化水平，而磷酸化的EGFR可能通过内吞方式从细胞表面转移到线粒体外膜上；并且，线粒体上的EGFR能够诱导线粒体分裂，其机制是通过与线粒体融合蛋白Mfn1相互作用，干扰Mfn1的聚合。进一步研究表明，线粒体中EGFR诱导的线粒体分裂能够明显增加细胞内ATP的产生以及线粒体在板状伪足区域的分布，最终促使肺癌细胞的转移[3]。另外，文章表明SIRT4（主要分布在肺癌细胞线粒体上）通过阻止肺癌细胞中Drp1与Fis1的结合，从而衰减线粒体分裂；那么，通过干扰SIRT4能够促使肺癌细胞转移，进一步的实验证明Mdivi-1（线粒体分裂抑制剂）能够明显减少干扰SIRT4所导致的肺癌细胞转移[4]。

1.2 乳腺癌转移

乳腺癌是当今最常见的危害妇女健康的恶性肿瘤之一，而癌细胞的转移更是导致病人死亡的主要因素。因此，干扰癌细胞的转移是降低乳腺癌死亡率非常重要的手段。在乳腺癌细胞中也同样发现线粒体分裂功能调节紊乱；有趣的是，Drp1介導的线粒体分裂是肿瘤细胞转移所必需的[5]。线粒体分裂对于线粒体分布在乳腺癌边缘的板状伪足部起着关键的作用；研究表明，过表达致瘤生存素蛋白将会促使Drp1介导的线粒体分裂增加，从而增加神经母细胞瘤细胞的糖酵解[6]；糖酵解的增加是促进肿瘤细胞增殖，转移以及耐药的一个重要标志。

目前，越来越多的数据证实肿瘤的转移活性主要通过两种因素被激活：肿瘤细胞的内在基因特性以及肿瘤生长的微环境。低氧是实体瘤所处微环境最常见特征之一，也是肿瘤转移的主要刺激因素。研究表明，在常氧下，Drp1介导线粒体分裂通过调节线粒体的再分布以及板状伪足的形成调控乳腺癌细胞的转移[7]。然而，内在基因的特性决定了强转移性与弱转移性乳腺癌具有不同的迁移活性。事实上，大多数的外界环境应激如低氧等可激发癌症细胞的迁移活性。那么，在此基础上我们通过模拟肿瘤细胞所处的低氧微环境，结果显示，Drp1介导的线粒体分裂不仅能够增强强转移性乳腺癌细胞MDA-MB-231的转移活性，而且还能够提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性[8]。研究表明对于抑制乳腺癌的转移以及提高化疗药物的效应，Drp1可能作为一个潜在的治疗靶标，这或许将会成为临床上治疗乳腺癌新的策略。

1.3 胃癌转移

胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一，在我国其发病率居各类肿瘤的首位。每年约有17万人死于胃癌，几乎接近全部恶性肿瘤死亡人数的四分之一，且每年还有2万以上新的胃癌病人产生出来。胃癌主要的扩散和转移途径有：直接浸润，血行转移，腹膜种植转移，淋巴转移。胃癌的发病是多因素的，而幽门螺杆菌感染是诱发胃癌最重要的单一危险因素。研究发现，HP感染造成的胃癌上皮细胞凋亡是由空泡毒素通过干扰Drp1介导线粒体分裂从而改变线粒体形态动力学变化所引起的。同时，晚期胃癌的转移是导致其治疗无效或死亡的又一大难题。已有文献报道，EBV潜伏膜蛋白2A介导的Notch 通路通过上调Drp1的表达从而干扰线粒体分裂与融合的动态失衡，最终促使胃癌细胞的转移[9]。

1.4 其他肿瘤转移

有关线粒体动态变化与其它肿瘤细胞转移的研究也在逐步的攻破；我们的研究发现，Drp1参与了低氧诱导的神经胶质母细胞瘤U251的转移[10]；同样的研究表明，SNPH（Syntaphilin）通过促使线粒体融合蛋白Mfn1/Mfn2的表达从而抑制神经胶质母细胞瘤LN229细胞以及前列腺癌PC3细胞转移[11]。研究还发现，线粒体肿瘤坏死因子受体相关蛋白能够促使结直肠癌患者淋巴结转移，因此，敲除该基因也许可以提高结直肠癌患者治疗的效果[12]。endprint

2 小结与展望

目前，临床上90%的癌症患者死于肿瘤的转移；然而治疗肿瘤最古老措施当属外科的切除，这一技术不足之处在于对区域性及转移性的肿瘤无法达到治疗效果。所以，只靠单一疗法在目前行不通。近年来，随着肿瘤细胞生物学及邻近科学的发展，抗肿瘤药物的研发也发生了重大突破，新型的化学治疗方法不仅仅针对于局部，其可定位于全身；所以，联合古老的局部治疗与新型的化学治疗将使肿瘤治疗进入一个新的时代。线粒体作为细胞内的“能量动力工厂”，同时也是一种高度动态平衡的半自主性细胞器，处于高度分裂和融合的动态平衡，其受许多外在因素的影响。所以，靶标线粒体治疗的发展是提高肿瘤治疗的又一大突破；线粒体的动态变化同样也与肿瘤抗化疗存在一定的相关性。因此，可以进一步探讨线粒体的分裂、融合与肿瘤转移之间的相关性，为肿瘤的临床治疗提供理论上的指导。

【参考文献】

[1]周立艳，邱梅清，贾勇圣，等.线粒体融合素基因-2与肿瘤[J].中国肿瘤生物治疗杂志. 2013， 20（6）：735-738.

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[3]Ting-Fang Che， Ching-Wen Lin， Yi-Ying Wu， et al. Mitochondrial translocation of EGFR regulates mitochondria dynamics and promotes metastasis in NSCLC. Oncotarget， 2015， 6：35.

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[5]Zhao J， Zhang J， Yu M， et al. Mitochondrial dynamics regulates migration and invasion of breast cancer cells. Oncogene ， 2012.

[6]Hagenbuchner J， Kuznetsov AV， Obexer P， et al. BIRC5/ Survivin enhances aerobic glycolysis and drug resistance by altered regulation of the mitochondrial fusion/fission machinery. Oncogene， 2012.

[7]Zhao J， Zhang J， Yu M， et al. Mitochondrial dynamics regulates migration and invasion of breast cancer cells. Oncogene， 2013， 32：4814-24.

[8]Xiao-Jian Han， Zhang-Jian Yang， Li-Ping Jiang， et al. Mitochondrial dynamics regulates hypoxia-induced migration and antineoplastic activity of cisplatin in breast cancer cells. international journal of oncology， 2015， 46：691-700.

[9]Anindita Deb Pal， Nandini Pal Basak，Aditi Sengupta Banerjee， et al. Epstein–Barr virus latent membrane protein-2A alters mitochondrial dynamics promoting cellular migration mediated by Notch signaling pathway.Carcinogenesis， 2014， 35： 1592-1601.

[10]Yu-Ying Wan， Jian-Feng Zhang， Zhang-Jian Yang. Involvement of Drp1 in hypoxia-induced migration of human glioblastoma U251 cells. Oncology Reports， 2014， 32： 619-26.

[11]M. Cecilia Caino， Jae Ho Seo， Angeline Aguinaldo， et al. A neuronal network of mitochondrial dynamics regulates metastasis. Nature Communications，2016， 7：13730-41.

[12]Jing-Yan Gao， Bao-Rong Song， Jun-Jie Peng， et al. Correlation between mitochondrial TRAP-1 expression and lymph node metastasis in colorectal cancer.World J Gastroenterol， 2012， 18（41）： 5965-71.

[責任编辑：张涛]endprint