1689例骨关节炎患者血小板参数的变化及关联规则挖据研究

文建庭+刘健+忻凌+万磊+方妍妍+董文哲

【摘 要】目的：基于关联规则的方法挖掘骨关节炎患者血小板参数的变化及与其他实验室指标的相关性。方法：纳入在安徽中医药大学第一附属医院住院的骨关节炎患者的病历资料，采用流式细胞法测定骨关节炎患者全血中血小板相关参数指标，运用SPSS 21.0软件对骨关节炎患者血小板计数（PLT）、血小板压积（PCT）、血小板平均体积（MPV）、血小板宽度（PDW）、大血小板比率（P-LCR），炎症指标及免疫指标等实验室指标进行相关性分析及二元Logistic回归分析，并运用SPSS Clementine 11.1软件Aprior模块分析血小板参数与炎症、代谢及免疫指标等实验室指标的关系。结果：①共纳入骨关节炎患者1689例，与PLT计数正常值比较，上升991例（58.67%），正常517例（30.61%），下降181例（10.72%）。②相关性分析结果，PLT、PCT与红细胞沉降率（ESR）、IgA、补体C3、补体C4、α1-AGP呈正相关，与SOD、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）呈负相关；P-LCR与ESR、IgA、补体C3、补体C4、α1-酸性糖蛋白（α1-AGP）呈负相关，与SOD、HDL-C呈正相关，与其他指标无相关性；PDW与ESR、IgA、补体C3、α1-AGP呈负相关，与SOD、HDL-C呈正相关，与其他指标无相关性；MPV与ESR、补体C3、补体C4呈负相关，与其他指标无相关性。③Logistic回归示WBC、hs-CRP、IgA、补体C3、补体C4、尿酸（UA）是PLT的危险因素（P < 0.01或P < 0.05），WBC、ESR、补体C3、UA、α1-AGP、血总胆固醇（TC）是PCT的危险因素（P < 0.01或P < 0.05），超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、α1-AGP是PDW的危险因素（P < 0.01或P < 0.05），UA、TC是MPV的危险因素（P < 0.01或P < 0.05），补体C4、三酰甘油（TG）是P-LCR的危险因素（P < 0.01或P < 0.05）。④设最小支持度为20%，最小置信度为70%，PLT计数升高与hs-CRP、α1-AGP、补体C3、IgG升高，HDL-C下降相关联；PCT、PDW下降与hs-CRP、ESR升高相关联；MPV下降与hs-CRP、ESR、HDL-C升高相关联。结论：活动期骨关节炎患者PLT参数主要表现为指标的升高，同时与炎症、免疫及代谢指标的升高呈相关性，其表达的失调可能参与了骨关节炎的发病及活动，其具体机制有待进一步探讨。

【关键词】 骨关节炎；血小板参数；关联规则；数据挖掘

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种慢性、进展性、致残性疾病，由于老龄化、肥胖、劳累、创伤、关节先天性异常、关节畸形等诸多因素引起的关节软骨退化损伤、关节边缘和软骨下骨反应性增生，又称骨关节病、退行性关节炎、肥大性关节炎等，临床多累及手指、膝、脊柱、髋等关节，表现为缓慢发展的关节疼痛、压痛、僵硬、肿胀、活动受限和畸形等[1-2]。OA发生发展的机制目前尚不明确，前期通过大量研究表明，OA患者普遍存在血瘀状态[3]，血小板计数（PLT）是反映中医血瘀证的参数之一[4]，同时参与炎症过程与免疫反应[5]。在OA的急性活动期，滑膜局部有大量炎性细胞的增殖、浸润，导致细胞因子生成增多，而PLT的升高与这些细胞因子的激活密切相关[6]。谈冰等[7]通过研究表明，中药新风胶囊通过抑制核转录因子-κB（NF-κB）信号通路的异常活化，上调白细胞介素（IL）-10水平，下调IL-1、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、P50、P65、TAK1等水平的表达，降低异常的炎症免疫反应，从而延缓及抑制膝骨关节炎高凝状态的产生，减少关节病变，减轻关节疼痛及僵硬症状，从而改善患者的生活质量。同时，有研究表明，新风胶囊能够调节TXA2、PGI2平衡，上调致炎因子，下调抑炎因子，从而改善OA患者血液流变学指标，达到缓解病情的目的[8]。本次研究主要整理了安徽中医药大学第一附属医院2012年6月至2016年12月住院OA患者的病历资料，分析血小板参数在OA患者中的变化及与其他实验室指标的相关性，以期为血小板参数作为OA患者活动期的指标提供依据，及为探索中医药治疗OA优化临床方案。现将具体情况报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 采用安徽中医药大学第一附属医院电子病历系统，调取2012年6月至2016年12月于风湿免疫科住院的OA患者的病历资料，并导出至Excel 2003软件。统计以下实验室指标：PLT、血小板压积（PCT）、血小板平均体积（MPV）、血小板宽度（PDW）、大血小板比率（P-LCR）、红细胞沉降率（ESR）、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、白细胞计数（WBC）、尿酸（UA）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）、补体C3、补体C4、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、α1-酸性糖蛋白（α1-AGP）。

1.2 诊断标准 西医诊断按照2003年中华医学会骨科学分会骨关节炎诊断及治疗指南[9]。中医诊断按照国家中医药管理局《中医病证诊断疗效

标准》[10]。

1.3 纳入标准 ①符合上述诊断标准；②患者知情同意。

1.4 排除标准 ①合并有循环系统、呼吸系统、造血系统等严重疾病者；②精神病患者或不能配合治疗者；③住院期间无相关实验室检查指标者。

2 方 法

2.1 统计学方法 采用SPSS 21.0软件进行统计分析。指标间相关性采用Spearman分析和二元Logistic回归分析方法。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2.2 数据挖掘 设血小板參数及其他实验室指标下降值或正常值为“0”，上升值为“1”（补充缺失数据，剔除错误数据）。采用SPSS Clementine 11.1软件中的Aprior模块分析为挖掘工具探讨血小板参数与其他实验室指标之间的关系。关联规则最小支持度设为20%，置信度设为70%。endprint

3 结 果

3.1 OA患者血小板参数情况 共纳入1689例OA患者，其血小板参数情况具体见表1。

3.2 OA患者血小板参数水平与实验室指标的相关性分析 PLT、PCT与ESR、IgA、补体C3、补体C4、α1-AGP呈正相关，与SOD、HDL-C呈负相关；P-LCR与ESR、IgA、补体C3、补体C4、α1-AGP呈负相关，与SOD、HDL-C呈正相关，与其他指标无相关性；PDW与ESR、IgA、补体C3、α1-AGP呈负相关，与SOD、HDL-C呈正相关，与其他指标无相关性；MPV与ESR、补体C3、补体C4呈负相关，与其他指标无相关性。

见表2。

3.3 血小板参数与实验室指标间的关联 设最小置信度为70%，最小支持度为20%。采用SPSS Clementine 11.1软件中的Aprior模块分析，列出与血小板参数升高支持度均 ﹥ 20%，置信度均 ﹥ 70%的实验室指标。见表3。

3.4 OA患者血小板参数与实验室指标间的二元Logistic回归分析 WBC、hs-CRP、IgA、补体C3、补体C4、UA是PLT的危险因素（P < 0.01或P < 0.05），WBC、ESR、补体C3、UA、α1-AGP、TC是PCT的危险因素（P < 0.01或P < 0.05），hs-CRP、α1-AGP是PDW的危险因素（P < 0.01或P < 0.05），UA、TC是MPV的危险因素（P < 0.01或P < 0.05），补体C4、TG是P-LCR的危险因素（P < 0.01或P < 0.05）。见表4。

4 讨 论

OA与许多风湿病一样，病因尚不明确，其主要病理是基于炎症刺激关节滑膜的增生，导致血管翳的形成，进而使得关节软骨的退变、破坏。随着生活及工作方式的改变，发病率越来越高，且越趋于年轻化。PLT作为血液的有形成分之一，具有凝血、止血的功能，同时也作为一种反应性的免疫细胞在风湿病中发挥着重要作用[11]，而炎症是引起OA软骨退变的主要原因[12]。前期临床试验表明，PLT等凝血相关指标在OA患者中显著升高[6]。OA患者血小板异常可能与BTLA、Treg表达失调有关[13]，近年来更有研究表明，其NF-κB通路的活化与miRNA-146有关[14]。总而言之，PLT作为参与炎症反应的指标，在OA的研究中受到广泛重视。血小板参数包括PLT、PCT、MPV、PDW、P-LCR。PLT的功能及活性与血小板的大小相关，血液中大型的血小板反应性和集聚性更强，可以产生更多的血管活性物质和炎性物质[15]。MPV是表示血小板体积大小的参数，可以反映血小板生成情况、血小板寿命及功能状态；PDW表示血小板体积的变异系数，有研究表明，MPV与PDW是反映血小板活化的指标[16]。P-LCR反映外周血中大血小板比率。有资料显示，MPV与PDW、P-LCR呈正相关[17]。本次研究纳入的1689例OA患者中，PLT指标升高的有991例，占58.67%。由相关性分析显示，PLT与ESR、IgA、补体C3、补体C4、α1-AGP呈正相关（P < 0.01或P < 0.05），与SOD、HDL-C呈负相关（P < 0.01或P < 0.05）。二元Logistic回归分析亦显示，WBC、hs-CRP、IgA、补体C3、补体C4、UA是PLT的危险因素（P < 0.01或P < 0.05），有关联分析得出PLT升高与hs-CRP升高相关联（支持度40.44%，置信度98.39%），与α1-AGP升高相关联（支持度40.44%，置信度89.02%），与补体C3升高相关联（支持度28.09%，置信度78.98%），与IgG升高（支持度28.09%，置信度82.21%）相关联，说明疾病的活动、炎症指标及代谢的紊乱都不同程度地参与了OA的发生及发展。PLT指标的升高，说明机体处于炎症反应期，从而导致症状加重。有研究表明，PLT相关指标与ESR、hs-CRP等指标可相互作用，与风湿病活动期有显著相关性，可作为风湿病活动期疗效观察的一个敏感性指标[18]。

目前最新研究发现，OA的发生发展可能与PLT活化、血管内皮生长因子（VEGF）有着密不可分的联系。OA关节滑膜的炎症损伤易引起血小板活化，血小板活化后，形成血小板-白细胞聚集物，并释放多种促炎症细胞因子如白细胞介素（IL-1、IL-6、IL-17、IL-18）、TNF-α等[19]，促进白细胞与血管内皮细胞间的黏附反应，进一步加重关节滑膜的炎症，滑膜的炎症导致关节腔内微循环障碍，加重缺氧，而炎症刺激是病理条件下VEGF释放的主要因素。国外研究表明，VEGF在OA关节软骨中的表达水平与OA的病理等级呈正相关[20]。

综上所述，血小板参数作为反映炎症的指标，对于它的研究近年来越来越受到重视。它的升高在OA患者中也是普遍存在的，而且与炎症、代谢及免疫指标等实验室指标也是密切相关的，提示OA活动可能与血小板参数相关。血小板参数如何参与OA发生、发展的机制，有待进一步研究。

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