益生菌联合美沙拉嗪治疗炎症性肠病临床效果的Meta分析

李灿 花威 崔广林 徐刚 孙趁意

(郑州大学第二附属医院 消化内科 河南 郑州 450000)

益生菌联合美沙拉嗪治疗炎症性肠病临床效果的Meta分析

李灿 花威 崔广林 徐刚 孙趁意

(郑州大学第二附属医院 消化内科 河南 郑州 450000)

目的评价益生菌联合美沙拉嗪治疗炎症性肠病的效果。方法检索1966—2016年中英文数据库，筛选随机对照试验，结果用比值比(OR)及95%置信区间(CI)表示。评估指标为有效缓解率。结果纳入32项研究，共2 710例患者。益生菌联合美沙拉嗪炎症性肠病组缓解率高于单用美沙拉嗪组(OR=4.65；95%CI：3.13～6.91；P<0.05)；益生菌联合美沙拉嗪溃疡性结肠炎组缓解率高于单用美沙拉嗪组(OR=3.90；95%CI：2.89～5.26；P<0.05)。结论益生菌联合美沙拉嗪治疗炎症性肠病，能有效提高缓解率。

益生菌；美沙拉嗪；炎症性肠病；溃疡性结肠炎

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一种病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn’s disease，CD)[1]。IBD是欧洲和北美的常见病，我国虽无基于普通人群发病率的相关统计资料，但近10多年来多有文献显示基于住院患者该病就诊人数增加的趋势非常明显[1]。目前该病已经成为消化科常见疾病，其病程迁延反复，严重影响患者生活质量，耗费医疗资源。因此，IBD的治疗备受医学界关注。

目前，IBD尚无有效的根治方法，因此有效控制病情，缓解患者临床症状，成为目前治疗的目标。结合目前IBD治疗方案，有研究显示，益生菌联合美沙拉嗪治疗效果较好，但由于单一试验样本量小，且试验较为分散，尚不能定论。本文通过选择随机对照试验(RCT)系统评价的方法，对现有临床试验结果进行Meta分析，期望为其临床应用提供客观依据。

1 方法

1.1检索策略采用计算机检索PubMed、OVID、Embase等外文数据库(1966—2016年)和中国期刊全文数据库、中国科技期刊数据库(维普)、中国生物医学文献数据库、万方数字化期刊全文数据库(1979—2016年)。联合使用以下检索词：益生菌、美沙拉嗪、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、随机对照试验。英文词汇：probiotics，mesalazine，inflammatory bowel disease，ulcerative colitis，Crohn’s disease.

1.2文献纳入与排除标准纳入标准：益生菌联合美沙拉嗪对比单用美沙拉嗪的随机对照试验；研究对象符合轻度、中度炎症性肠病诊断标准；试验组和对照组的基本情况大致一致，具有可比性。排除标准：非随机对照试验；未交代干预剂量及时间；未提供两组具体有效例数。干预措施：试验组给予益生菌联合美沙拉嗪治疗；对照组给予单用美沙拉嗪治疗，用法及用量同试验组。结局指标：临床疗效、总有效率。

1.3数据提取每篇RCT试验分别由2名评价员进行Jadad评分，遇到不一致时与第三方咨询、讨论达成一致。

1.4统计学处理Review Manager 5.3软件进行数据统计处理。数据分析前，进行χ2检验分析研究间的异质性，P<0.05表示存在异质性。研究间无异质性存在则选用固定效应模型分析；若存在异质性则选择随机效应模型，并对异质性原因进一步分析。效应量的处理用比值比(OR)值及其95%置信区间(CI)表示。另采用漏斗图进行发表偏移的分析。

2 结果

2.1文献纳入情况共检索到国内外文献174篇，最终纳入32个符合标准的研究，其中溃疡性结肠炎与克罗恩病联合治疗文献11篇，合计1 006例患者，单一溃疡性结肠炎治疗试验21篇，合计1 704例患者。见表1、2。

表1 益生菌联合美沙拉嗪治疗炎症性肠病RCT的基本情况

2.2纳入文献评价根据Jadad评分量表对本文纳入文献进行质量评价，纳入文献有提到试验对象随机分配，但部分未提到具体分配方法，所有文献隐藏方案及盲法的实施均未有明确表示。评分结果见表1及表2。

2.3统计分析结果

2.3.1益生菌联合美沙拉嗪治疗炎症性肠病的临床效果 对纳入的11篇RCT试验进行异质性检验分析，结果显示各研究间无明显异质性(χ2=3.47，P=0.97)，结果采用固定效应模型进行效应量的合并。所进行的Meta分析结果显示，益生菌联合美沙拉嗪治疗组总有效率为92.8%，对照组为74.0%，差异有统计学意义(OR=4.65；95%CI：3.13～6.91；P<0.05)。见图1。

2.3.2益生菌联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎的临床效果 对纳入的21篇RCT试验进行异质性检验分析，结果显示各研究间无明显异质性(χ2=6.64，P=1.00)，结果采用固定效应模型进行效应量的合并。所进行的Meta分析结果显示，益生菌联合美沙拉嗪治疗组总有效率为92.4%，对照组为75.8%，差异有统计学意义(OR=3.90；95%CI：2.89～5.26；P<0.05)。见图2。

2.4发表偏倚评价益生菌联合美沙拉嗪治疗炎症性肠病有效率的漏斗图图形对称性稍差，提示存在发表偏倚。虽不对称但在可接受范围内，符合本次研究要求。见图3。益生菌联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎有效率的漏斗图对称性较好，但不完全对称，提示存在发表偏倚，但在可接受范围内，符合本次研究要求。见图4。

表2 益生菌联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎RCT的基本情况

图1 益生菌联合美沙拉嗪治疗炎症性肠病的临床效果

图2 益生菌联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎的临床效果

图3 炎症性肠病组漏斗图 图4 溃疡性结肠炎组漏斗图

3 讨论

炎症性肠病发病机制尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎性疾病，目前治疗上并无根治性办法，治疗局限于抗炎及抑制免疫。近年来，有研究发现，与健康人群相比，炎症性肠病患者肠道自然菌群发生改变[34-36]，引起了人们对调节肠道自然菌群用于治疗或缓解炎症性肠病的关注。但由于缺乏强有力的证据，对炎症性肠病的治疗，有关益生菌的应用并未引入我国炎症性肠病治疗的共识意见。

既往Meta分析提示，益生菌诱导缓解溃疡性结肠炎的效果优于安慰剂对照组，但对克罗恩病的诱导缓解效果并不明显[37]。而氨基水杨酸的诱导缓解效果可以肯定[38-39]。但对于二者联合用药的效果还未有较为权威的结论。近年来益生菌联合氨基水杨酸类药物对诱导缓解活动性炎症性肠病效果的试验日益增多，本文选择益生菌联合美沙拉嗪治疗炎症性肠病的临床效果的RCT试验进行Meta分析，以期获得具有指导性意义的结论。

本研究对纳入的文献进行严格筛选，所选文献均为随机对照试验，虽然异质性很低，但仍存在研究本身的局限性。归其原因，纳入文献由于隐藏方案及其盲法的实施问题缺如，造成Jadad评分较低。另外，在治疗疗程(4～16周)及所应用的益生菌种类存在一定差异，这些都可能对研究结果造成影响。

本研究Meta分析结果提示，益生菌联合美沙拉嗪对比单一使用美沙拉嗪组，在溃疡性结肠炎组及炎症性肠病组，均可有效提高缓解率。但尽管现有数据支持益生菌及美沙拉嗪联合用药，但建议今后的临床试验克服目前存在的局限性，严格遵守Jadad评分标准，进行更权威的、大样本的、高质量的随机对照试验，为益生菌及美沙拉嗪的联合用药提供更可靠的证据。

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AMeta-analysisofclinicaleffectofprobioticsinconjunctionwithmesalazineoninflammatoryboweldisease

Li Can，Hua Wei，Cui Guanglin，Xu Gang，Sun Chenyi

(DepartmentofGastroenterology，theSecondAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity，Zhengzhou450000，China)

ObjectiveTo evaluate the effect of probiotics in conjunction with mesalazine on inflammatory bowel disease(IBD).MethodsLiteratures from Chinese and English databases published from January of 1966 to July of 2016 were screened for relevant randomized controlled trials(RCTs). The results were presented in odds ratios(ORs) and 95% credibility intervals(CIs). The evaluation indicator was the rate of remission.ResultsA total of 32 RCTs, 2 710 patients were included. The remission rate about IBD by using probiotics in conjunction with mesalazine was signficantly higher than that by using mesalazine alone (OR=4.65, 95%CI: 3.13-6.91,P<0.05). The remission rate about UC by using probiotics in conjunction with mesalazine was signficantly higher than that by using mesalazine alone (OR=3.90, 95%CI: 2.89-5.26,P<0.05).ConclusionUsing probiotics in conjunction with mesalazine can significantly increase the remission rate of IBD patients.

probiotics；mesalazine；inflammatory bowel disease；ulcerative colitis

R 574

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.19.004

2017-03-15)