3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)的合成

欧阳逊 ，刘松梁 ，文 尧， 姚明明， 曾 洁， 梅才让措，韦潘健，欧阳白函

(广西昊旺生物科技有限公司 研发中心， 广西 桂林 541000)

3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)的合成

欧阳逊 ，刘松梁 ，文 尧， 姚明明， 曾 洁， 梅才让措，韦潘健，欧阳白函

(广西昊旺生物科技有限公司 研发中心， 广西 桂林 541000)

以4-溴-2-乙基苯胺作原料合成中间体3-乙基-2-氨基-5-溴苯甲酸，再与中间体吡唑酸(3-溴-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸)反应合成3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)，对各步反应条件进行摸索。参考以上各步反应条件，分别以4-溴苯胺、4-溴-2-甲基苯胺和4-氯-2-乙基苯胺为原料合成几个类似物具有指导作用，也为类似新药合成的合成提供参考。

合成；4-溴-2-乙基苯胺；3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)

氯虫苯甲酰胺是一种高效低毒新型杀虫剂，对环境十分友好[1]。自从氯虫苯甲酰胺诞生，不少厂家，或农药工作人员，参考氯虫苯甲酰胺的合成工艺进行不同工艺改造和探索，以期得到具有与氯虫苯甲酰胺效果，或更佳效果的杀虫剂，其中对氯虫苯甲酰胺中间体3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸改造最为常见，如对苯环上甲基，或氯进行改造。

本实验室对中间体3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸几种改造物进行合成，并对合成条件进行了探索，由4-溴-2-乙基苯胺作原料合成中间体3-乙基-2-氨基-5-溴苯甲酸，然后与中间体吡唑酸(3-溴-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸)反应，制得3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)。在此基础上还进行了几个类似物的合成实验，以期对这类物质的合成条件提供一些参考。

1 实验部分

1.1 合成线路[1-3,5]

1.2 仪器及试剂

仪器：DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器(巩义予华仪器有限责任有限公司)，三用紫外分析仪(上海精科实业有限公司)，GF254硅胶板(青岛海洋化工有限公司)，低温冷却循环泵(上海大颜仪器设备有限公司)，SHB-ⅢS循环水引多用真空泵(上海大颜仪器设备有限公司)，JJ-1精密增力电动搅拌器(江苏金坛市环宇科学仪器厂)，布氏漏斗，抽漏瓶，漏纸。

试剂：4-溴-2-乙基苯胺(广州博氧医药科技有限公司提供)，吡唑酸(广州博氧医药科技有限公司提供)，甲磺酰氯(广州博氧医药科技有限公司提供)，盐酸羟胺(广东翁江化学试剂有限公司)，水合三氯乙醛(广东翁江化学试剂有限公司)，固体光气(广东翁江化学试剂有限公司)，Na2SO4(AR，西陇化工股份有限公司)，H2SO4(AR，西陇化工股份有限公司)，H2O2(西陇化工股份有限公司)，乙腈(AR，西陇化工股份有限公司)，四氢呋喃(AR，西陇化工股份有限公司)，30%甲胺(AR，西陇化工股份有限公司)，吡啶(AR，西陇化工股份有限公司)。

1.3 合成步骤

1.3.1 N-(4-溴-2-乙基苯)-2-羟乙酰胺

参照文献合成N-(4-溴-2-乙基)-2-羟乙酰胺[2，4,5]。将4.4g无水硫酸钠和5.5mmol(0.92g)水合三氯乙醛加入三口瓶中，加入18mL水，加热搅拌至澄清；将5.0mmol(1.0g)4-溴-2-乙基苯胺和0.5mL浓盐酸溶于 26.5mL水中混合均匀，加入三口瓶中；加入0.22g/mL盐酸羟胺水溶液5.0mL(1.04g)，90℃回流1h。将反应混合物冷却至室温，抽滤，烘干得浅褐色固体2，收率79%。

图1 3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)合成线路

Fig.1 The synthesis scheme of 3-bromo-N-[4-bromo-2-ethyl-6-[(methylamino)carbonyl] phenyl]-1-(3-chloro-2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide

1.3.2 7-乙基-1-氢吲哚-2，3-二酮的合成

参照[5]将3.68 mmol(0.99g)化合物7缓慢加入到12mL浓度为16mol/L的硫酸中(50℃)，边加边搅拌，然后升温至80℃，反应0.5h；冷却反应液温度，倒入至20mL冰水，水解30分钟左右；经水洗呈中性抽滤；烘干得土红色产物3，收率72%。

1.3.3 3-乙基-2-氨基-5-溴苯甲酸的合成

参照[5]，往10mL 10%氢氧化钠溶液中加1.38 mmol(0.32g)物质2，得悬浊液，逐滴加入含有0.5 mL双氧水的4.5mL水溶液，室温条件下搅拌过夜；用盐酸酸化反应混合物，控制pH值=6.5，得沉淀，弃去。再调滤液pH值=4.0左右，得沉淀，抽滤，烘干得灰白色产物4，收率74%。

1.3.4 N-甲基-5-溴-3-乙基-2-氨基苯甲酰胺的合成

参照[1]，在250mL三口瓶中加入5-溴-3-乙基-2-氨基苯甲酸4.6g，120mLTHF，搅拌，待原料全部溶解后缓慢加入固体光气2.0g，体系放热，用碱溶液吸收生成的HCl；用HPLC监控反应(反应0.5h左右)，待反应完全后用饱和Na2CO3溶液调pH值至8～9；持续搅拌下加入3.5g25%甲胺水溶液进行甲酰化，体系由浑浊变化透明，20min反应完成；减压浓缩除去大部分THF，淡黄色产品不断从水相中以针状晶体析出，冷却后抽滤，冷水洗涤3次得淡黄色产品5，收率74.2%。

1.3.5 3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)的合成

参照[1]，将6g吡唑酸和4.2g甲酰化产物5溶入18mL乙腈，再加入4.2mL吡啶；待混合物降温至-5℃，在此温度下滴加2.75g甲磺酰氯，继续搅拌4h；往反应物中加入6mL水，搅拌1h，过滤，滤饼用16mL洗涤固体，得白色产物6，收率89.5%。

2 结果与分析

2.1 薄层析分析反应情况

图2 1、2、3、4、5、6各物质的薄层析情况

Fig.2 Gel permeation chromatography of 1,2,3,4,5,6

用薄层析，借助三色紫外分析仪可以判断各阶段物质的反应情况，此法简便、经济。

2.21HNMR表征

2.2.1 N-(4-溴-2-乙基苯)-2-羟乙酰胺的表征

图3是N-(4-溴-2-乙基苯)-2-羟乙酰胺的1HNMR谱图，δH(400MHZ，CDCl3)：8.24(br s,1H)，7.92～7.94(m,2H)，7.62(s,1H)，7.36～7.39(m,2H)，2.59～2.65(q,2H)，1.25～1.29(t,3H)。

图3 N-(4-溴-2-乙基苯)-2-羟乙酰胺核磁氢谱图

Fig.3 HNMR spectra of N-(4-bromo-2-ethylphenyl)-2-(hydroxyimino) acetamide

2.2.2 7-乙基-1-氢吲哚-2，3-二酮的表征

图4是7-乙基-1-氢吲哚-2，3-二酮的1HNMR谱图，δH(400MHZ，CDCl3)：8.85(s,1H)，7.57～7.61(d,1H)，7.28(s,1H)，2.58～2.64(q,2H)，1.29～1.33(t,3H)。

图4 7-乙基-1-氢吲哚-2，3-二酮核磁氢谱图

Fig.4 HNMR spectra of 5-bromo-7-ethylindoline-2,3-dione

2.2.3 5-溴-3-乙基-2-氨基苯甲酸的表征

图5是7-乙基-1-氢吲哚-2，3-二酮的1HNMR谱图，δH(400MHZ，CD3OH)：7.82～7.83(d,1H)，7.26(d,1H)，4.86(br,s,1H)，2.53～2.55(q,2H)，1.22～1.26(t,3H)。

图5 5-溴-3-乙基-2-氨基苯甲酸核磁氢谱图

Fig.5 HNMR spectra of 2-amino-5-bromo-3-ethylbenzoic acid

2.2.4 N-甲基-5-溴-3-乙基-2-氨基苯甲酰胺的表征

图6是N-甲基-5-溴-3-乙基-2-氨基苯甲酰胺的1HNMR谱图，δH(400MHZ，CDCl3)：7.34(d,1H),，7.23～7.24(d,1H)，6.02(br,s,1H)，5.06(br,s,2H)，2.97～2.99(d,2H)，2.46～2.52(q,3H)，1.29(q,3H)。

图6 N-甲基-5-溴-3-乙基-2-氨基苯甲酰胺核磁氢谱图

Fig.6 HNMR spectra of N-methyl-2-amino-5-bromo-3-ethylbenzoyl amide

图7 3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)质子位置、峰形和属性

2.2.4 3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)的表征

图8是3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)的1HNMR谱图，δH(600MHZ，D-DMSO)：

图8 3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)核磁氢谱图

Fig.8 HNMR spectra of 3-bromo-N-[4-bromo-2-ethyl-6-[(methylamino)carbonyl] phenyl]-1-(3-chloro-2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide

3 结论与讨论

经过实验摸索，弄清较氯虫苯甲酰胺复杂的3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)。

合成条件，并制得该产品。合成条件对4-溴苯胺、4-溴-2-甲基苯胺、4-氯-2-乙基苯胺等为原料的合成具指导作用，并成功合成了以上各物质的最终产物。

在各阶段合成中对合成条件进行了摸索，如2、3的合成条件，参照[3，5]，温度控制在80～90℃，而[2]温度100～120℃，担心温度对2、3的影响，按不同温度进行了分别合成，结果一致，因此按[3，5]控制温度合适，可降低操作难度。合成2、3过程中，按[5]需要用乙酸乙酯萃取。发现反应后经降温析出，抽滤即可，简化了操作步骤。

4 展望

在合成3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)基础上对其中间体3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸改造的一系列物质进行了合成，下一步希望对各合成物进行药效实验，希望制得一些有杀虫作用新药。同时对合成物质进一步分析鉴定，从药效、结构上探索新药合成方向。

致谢：本文谱图方面得到了上海工程技术大学化学化工学院黄立梁老师的帮助，以及浙江省化工产品质量检验站的协助，在此一并表示感谢！

[1] 于海波，孙 克，张敏恒．氯虫苯甲酰胺合成方法述评[J]．农药，2012，, 51 (12) :929-932．

[2] 刘 熠，王国胜．2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸的合成研究[J]．精细化工，, 2009 , 39 (6) :9-10．

[3] 赵学鹏，张辽宁，孙国新．5-溴-7-溴甲基-1-氢吲哚-2，3-二酮的合成[J]．济南大学学报，2013，27(3):233-235．

[4] MIChAEL R P，WALTER H M，FRED M H Benzo-fused bicyclic imides[J]. Org Chem. 1990,55(2):560-564．

[5] LANDRY DONAD W，DENG SHIXIAN，FIORITO JOLE，et al．NOVEL PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS AND USES THEREOF:PCT/US 2014/047031[P]. 2014-07-17．

TheSynthesisof3-Bromo-N-[4-bromo-2-ethyl-6-[(methylamino)carbonyl]phenyl]-1-(3-chloro-2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide

OuyangXun,LiuSongliang,WengYao,YaoMingming,ZengJie,Meicairangcuo,WeiPangjian,OuyangBaihan

(The Research and Development Center of Guangxi HaoWang Biological Science and Technology Ltd.,Guilin 541000,China)

3-bromo-N-[4-bromo-2-ethyl-6-[(methylamino)carbonyl]phenyl]-1-(3-chloro-2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide was synthesized by reaction of 3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid with 2-amino-5-bromo-3-ethylbenzoic acid. 2-amino-5-bromo-3-ethylbenzoic acid was prepared by reaction of 4-bromo-2-ethylaniline as starting materials in serval steps.Serval anologue compounds were synthesized separately by reaction of 3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid with 2-amino-5-bromo-3-benzoic acid, 2-amino-5-bromo-3-methylbenzoic acid and 2-amino-5-chloro-3-ethylbenzoic acid according the above reaction.The above organic acids were prepared by reactions of 4-bromoaniline,4-bromo-2-methylaniline and 4-chloro-2-ethylaniline as starting materials. The reaction will be beneficial to synthesize new compounds.

synthesis,4-bromo-2-ethylaniline,3-bromo-N-[4-bromo-2-ethyl-6-[(methylamino)carbonyl]phenyl]-1-(3-chloro-2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide

2017-07-21

欧阳逊(1968—),1993年毕业于广西师范学院，化学专业；2007年硕士研究生毕业于广西师范学院，有机化学专业。从事产品研发和质量检验工作，现就职于中国桂林昊旺生物科技有限公司(广西昊旺生物科技有限公司)，副总工程师。

TQ453.2

A

1008-021X(2017)18-0034-06

(本文文献格式欧阳逊，刘松梁，文尧，等.3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)的合成[J].山东化工，2017，46(18)：34-39,42.)