迈克尔·杨

丁维宁

迈克尔·杨博士的研究对象是昼夜节律钟，这是一种内源性机制，能够记录和调节在大多数生物体上观察到的日常活动。杨的研究描述特定基因及其蛋白之间的相互作用在单个细胞中制造分子振荡的情况。这些细胞生物钟在大多数动物组织中表现活跃，并且在生理机能和行为上形成了明显的昼夜节律。杨博士的发现对于研究睡眠和情绪紊乱，以及与基因活动节律（基因活動节律是视觉功能、运动能力、新陈代谢、免疫力、学习和记忆力的基础）有关的功能性失调，都具有重要意义。

20世纪70年代初，西摩·本泽尔和他的学生罗纳德·科诺普卡证明了未知基因中的突变能扰

乱苍蝇的昼夜节律，并将之命名为“周期基因”。于是，科学界很希望能把基因和行为联系起来，这在当时绝对是一项新技术。

迈克尔·杨，1949年出生于美国佛罗里达州的迈阿密，获奖时任职于纽约洛克菲勒大学。在接受采访时，他说：“我曾经在斯坦福大学学习如何使用这种技术，在20世纪70年代，这项技术绝对是一项新技术。后来，我在洛克菲勒大学建立了自己的实验室，对昼夜节律这一难题进行了一些研究，这都得益于西摩·本泽尔以及他的学生罗纳德·科诺普卡发现的巨大突变体。我当时只是觉得这是一个很大的难题，或许是我遇到的最困难的事情，因为这是一种生物的表现行为。

大家知道，我们可以了解我们呈现出来的一个相当复杂的表现行为，这一行为最容易通过睡眠唤醒周期体现出来。坦白地讲，我原以为我们只能探寻到冰山的一角，从来都没想到我们能够真正理解昼夜节律背后的秘密。我们很幸运，最终发现了犹如拼图一样组合起来的基因，从而解释了昼夜节律的工作机制。技术和研究方法还在不断更新……我很幸运，我有非常好而且做事一丝不苟的学生和博士后研究生。还有，刚开始时这项研究存在着一定程度的竞争。我和我的同行杰弗

里·霍尔和迈克尔·罗斯巴什之间互相促进，因为……我是说大多数情况下我们各自独立研究，但也经常需要相互合作。我们研究的问题只存在些许不同，但都是要找到所有难题的解决办法。正如我刚才说的那样，我们是在做拼图游戏，试图拼出一张完整的图案。我们为此感到非常开心。这真是太令人难以置信了，太令人激动了。”

早在20世纪80年代，洛克菲勒大学迈克尔·杨的实验室以及布兰迪斯大学杰弗里·霍尔和迈克尔·罗斯巴什的实验室，就开始了对昼夜节律的分子基础的研究。30年来，他们聚焦在对黑腹果蝇的研究上，发现果蝇的生物钟是通过一组少量的基因作用形成的。这些基因包括per基因、tim基因、dbt基因、Clk基因、cyc基因、sgg基因、Pdp1基因、vri基因、cry基因和ck2基因，任何一个生物钟基因发生突变都可能会延长或缩短行为周期、生理周期和分子昼夜节律周期，甚至可能完全消除这些节律。其中6种基因的特征首先在迈克尔·杨的实验室中被发现。

在野生果蝇体内，大量per、tim、vri、Pdp1和Clk基因核糖核酸和编码蛋白，随着昼夜节律不断变化着。除了这些核糖核酸和蛋白的变化节律， 还有两种蛋白——TIM和PER——有节奏地改变着它们在亚细胞上的位置。杨博士和他的同事发现这两种蛋白在细胞质中聚集，并组合成对，然后进入细胞核;在细胞核中，如果关闭per和tim基因，这两种蛋白便不再进行合成。然而这些活动都有时间限制，这就使PER和TIM蛋白只能在细胞质中存在固定的几小时。这一延迟提高了核糖核酸和蛋白质的变化节律，从而决定生物钟的周期。

昼夜节律钟通过CRY和TIM蛋白的活动来适应环境光照循环。CRY蛋白是一种新颖的感光器，在光照下可以与TIM蛋白结合，加快TIM蛋白的降解速度，使生物钟暂停，直到TIM蛋白在黑暗中再次生成和积累。杨博士的实验室还发现，酪蛋白激酶1（DBT）通过限制PER蛋白在每个昼夜循环期间的寿命，特别是在不存在TIM的时候去除PER，来进一步调节这种24小时分子钟的速度。其他科学家最近发现，如果酪蛋白激酶1和PER蛋白之间的相互作用不当，就会让人患上遗传性睡眠

紊乱。事实上，构成果蝇生物钟的大部分基因以及这些基于指导的循环细胞内机制在整个动物王国被完好地保存下来。

杨博士的实验室使用代表所有1.4万个果蝇基因的寡核苷酸阵列，对由昼夜节律钟控制的基因表现程序进行研究。他们发现，在黑腹果蝇的头部有四五百个基因（占头部全部基因的6%至7 %），表现为一种昼夜节律。组成这一大型昼夜节律程序的基因几乎影响到果蝇生理机能的方方面面，这些基因的子集在昼夜的每个小时都会打开或关闭。如果构成昼夜节律钟的基因发生突变，这种临时排序的基因表现程序就会消失，即使环境的循环变化仍然存在。这表明，这一暂时的基因表现程序完全依赖于分子振荡器。

最近，迈克尔·杨的实验室团队在黑腹果蝇体内发现了影响睡眠稳恒调节作用的基因，揭示了能够促进睡眠的特定神经元。团队也开始从基因和分子层面对人类睡眠和昼夜节律展开研究。此项工作需与研究昼夜节律行为和生理节律的团队合作进行，用来评估建立在培养细胞内的节律基因和蛋白质活动。这些培养细胞源于睡眠紊乱和抑郁症患者的体内。