榄香烯联合放疗干预肺癌脑转移系统评价

池志恒　虞舜　温雯婷

摘要：目的 系统评价榄香烯联合放疗干预肺癌脑转移的有效性和安全性。方法 计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中文科技期刊数据库（重庆维普）、中国学术期刊数据库（万方数据）、Cochrane Library、PubMed、Embase中榄香烯联合放疗干预肺癌脑转移的临床随机对照试验相关文献，检索范围均为建库至2016年10月。按照Cochrane系统评价手册5.1.0偏倚风险评估工具对纳入文献进行质量评价，采用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果 共纳入文献12篇，总计受试者839例。Meta分析结果显示，与单纯放疗比较，联合使用榄香烯消退实体瘤效果更显著[OR=2.73，95%CI（1.97，3.77），P<0.000 01]，同时可明显提高患者生活质量[OR=3.85，95%CI（2.23，6.65），P<0.000 01]、缓解不良反应[OR=4.16，95%CI（2.40，7.22），P<0.000 01]。结论 榄香烯联合放疗干预肺癌脑转移具有明确疗效，且相对安全。但临床是否应广泛采用该方案，尚需更多大样本、多中心、高质量的临床随机对照试验验证。

关键词：榄香烯；肺癌；脑转移；放疗；系统评价

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.11.023

中图分类号：R2-05；R273.42 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2017）11-0096-05

Systematic Evaluation of Elemene Combined with Radiotherapy for Intervention in Brain Metastasis from Pulmonary Neoplasms CHI Zhi-heng， YU Shun， WEN Wen-ting （Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210023， China）

Abstract： Objective To systematically evaluate the effectiveness and safety of Elemene combined with radiotherapy for intervention in brain metastasis from pulmonary neoplasms. Methods Articles of clinical randomized controlled trials about Elemene combined with radiotherapy for intervention in brain metastasis from pulmonary neoplasms from the establishment of the databases to October of 2016 from CNKI， CBM， Chongqing Weipu， Wanfang database， Cochrane Library， PubMed and Embase were retrieved by computers. Bias risk assessment tools in Cochrane systematic evaluation handbook 5.1.0 was used to conduct quality evaluation for included articles. RevMan5.3 software was used to carry out Meta-analysis. Results Totally 12 articles and 839 patients were included. Results of Meta-analysis showed that Elemene combined with radiotherapy had more obvious curative effect on narrowing the neoplasm compared with pure radiotherapy [OR=2.73， 95%CI （1.97， 3.77）， P<0.000 01]， and improve patients life quality at the same time [OR=3.85， 95%CI （2.23， 6.65）， P<0.000 01]， and relieve adverse reactions [OR=4.16， 95%CI （2.40， 7.22）， P<0.000 01]. Conclusion Elemene combined with radiotherapy for intervention in brain metastasis from pulmonary neoplasms shows confirmed efficacy， and is relatively safe. But whether the program should be widely used in clinic， more large sample， multi-center， and high-quality clinical randomized controlled trials are still needed.

Key words： Elemene； pulmonary neoplasms； brain metastasis； radiotherapy； systematic assessment

腦转移瘤是各系统肿瘤最严重的并发症。肺癌更易转移至脑，数据显示50%脑转移瘤的原发肿瘤是肺癌[1]。根据《中国原发性肺癌诊疗规范（2015年版）》[2]，endprint

基金项目：江苏省优势学科建设工程项目（2016年）；江苏省中医药防治肿瘤协同创新中心课题（012092002005）

通讯作者：虞舜，E-mail：yushun6336@163.com

立体定向放射治疗是肺癌脑转移的常规治疗手段，但单纯放疗不良反应较大，患者术后生活质量不佳。榄香烯是中药莪术挥发油的提取物，基础药理研究表明其有广泛的抗癌活性，能够在肺组织中保持较高的浓度并能透过血脑屏障[3]，故被广泛同步使用于肺癌脑转移放疗中。然而联合治疗尚未见大样本的临床疗效系统评价，故本研究采用Cochrane系統评价的方法，对已发表的临床随机对照试验研究进行Meta分析，以观察联合治疗的临床疗效并为临床用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中文科技期刊数据库（重庆维普）、中国学术期刊数据库（万方数据）、Cochrane Library、PubMed、Embase。检索时间均为建库至2016年10月，语种为中文和英语。中文检索词包括肺癌、肺肿瘤、脑转移、颅内转移、放疗、榄香烯；英文检索词包括lung neoplasms、lung cancer、pulmonary neoplasms、pulmonary cancer、brain metastasis、intracranial metastasis、radiotherapy、Elemene。同时采用追溯法补充检索文献，以尽量收集相关的临床研究，避免遗漏。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①文献类型为临床随机对照试验（RCT）；②研究对象为经影像学及组织病理学检查，确诊为肺癌并发脑转移患者，各肺癌类型均可；③对照组为单纯放疗，允许配合使用激素及脱水剂，实验组为在对照组基础上加用榄香烯；④具有实体瘤疗效评价标准等疗效观察指标。

排除标准：①未设置对照组文献；②合并其他疾病同时治疗，使用其他影响较大药物文献；③文献质量较差，有明显错误或数据不完整；④重复发表的文献只取1篇。

1.3 文献质量评价

由2名研究者独立按照纳入与排除标准，通过阅读标题、摘要，进而阅读全文筛选文献，并进行文献质量评价，之后交叉互审，相同则采用评价结果；若出现分歧，则由第3名研究者参与讨论共同决定评价结果并决定是否纳入。按照Cochrane系统评价手册5.1.0风险偏倚评估工具进行文献质量评价，内容包括：①随机分配方法；②分配方案隐藏；③盲法；④结果数据的完整性；⑤选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。对上述6项进行“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）或“不清楚”（偏倚不明）的评价。

1.4 资料提取

纳入文献提取资料包括：第一作者、发表年份、样本量、基线资料、结局观察指标、放疗剂量与疗程、使用榄香烯的剂量与疗程。

1.5 结局观察指标

以实体瘤疗效为主要观察指标，以生活质量变化、放疗毒副反应为次要观察指标。

1.5.1 实体瘤疗效 WHO与RECIST实体瘤疗效评价标准是根据不同标准将疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）4级。有效例数=CR例数+PR例数。

1.5.2 生活质量 依据原始文献，以卡氏评分（KPS）为依据，将患者治疗前后的健康状况变化分为提高、稳定、下降3种情况。有效（提高）例数=（治疗后KPS-治疗前KPS）>10分例数。

1.5.3 不良反应 患者在治疗过程中出现骨髓抑制的现象。有效例数=组内例数-出现骨髓抑制例数。

1.6 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行Meta分析。根据临床具体情况分析研究间异质性来源，必要时采用亚组分析，各观察指标均采用OR（Random）效应模型进行分析，合并效应量检验的显著性水平为0.05，异质性检验显著性水平为0.1，总体置信区间为95%（95%CI）。同时采用漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检获得文献519篇，按照纳入与排除标准筛选，最终纳入文献12篇，均为中文文献。文献检索流程图见图1。

2.2 纳入文献一般情况

纳入12个研究共计病例数839例，其中试验组418例，对照组421例，试验组与对照组治疗前在年龄、性别、病理、症状等方面均无明显差异，具有可比性（P>0.05），各研究样本量不一，疗程2～8周。所有研究的试验组均予榄香烯联合放疗，对照组予单纯放疗，部分研究治疗同时使用激素及脱水剂。所有研究均有实体瘤疗效观察指标，部分研究观察了患者生活质量及治疗过程中不良反应发生情况。纳入文献一般情况见表1。

2.3 文献质量评价

7个研究[4-8，10，13]提及“随机”但未明确具体方法，4个研究[9，12，14-15]采用“随机数字表”法，1个研究[11]根据“入院顺序”；分配隐藏方面，5个研究[9，11-12，14-15]属于开放性随机，余7个研究[4-8，10，13]无充分信息判断；医者患者盲法方面，2个研究[10-11]有充分信息判为无盲法，余10个研究[5-9，12-15]无充分信息判断；结局评价盲法方面，2个研究[4，8]无充分信息判断，余10个研究[5-7，9-15]可判为偏倚较小；数据完整方面，2个研究[4，12]有数据缺失，未明确原因，判为高度偏倚，2个研究[5，9]提及“脱落病例”，判为低度偏倚，余8个研究无充分信息判断，均未采用意向性分析；所有研究[4-15]均无充分信息判断选择性报道和其他偏倚。详见图2。

2.4 Meta分析结果endprint

2.4.1 实体瘤疗效 纳入的文献均有实体瘤疗效的观察指标，分别采用WHO标准[4，6，8-10，13]和RECIST标准[5，7，11-12，14-15]，分组Meta分析结果：与单纯放疗比较，联合用药对实体瘤具有显著疗效[OR=2.73，95%CI（1.97，3.77），P<0.000 01]，差异有统计学意义，见图3。

2.4.2 生活质量 4个研究[4，9，12，14]观察生活质量变化，Meta分析结果：与单纯放疗相比，联合用药使患者的生活质量显著提高[OR=3.85，95%CI（2.23，6.65），P<0.000 01]，差异有统计学意义（见图4），且联合用药对临床症状（咳嗽、气喘、咯痰、胸痛、头痛、恶心及嘔吐等）有一定改善作用[4-16]。

2.4.3 不良反应 6个研究[5-7，9-10，15]观察不良反应，Meta分析结果：与单纯放疗比较，联合用药可显著缓解放疗造成的骨髓抑制反应[OR=4.16，95%CI（2.40，7.22），P<0.000 01]，差异有统计学意义，见图5。

2.4.4 敏感性分析 由于纳入研究的规范性较差，文献质量不高，大部分研究未能详细描述分配隐藏方法和盲法，且样本量皆较小，故未能依此进行敏感性分析。

2.5 发表偏倚评价

采用漏斗图对纳入文献做偏倚评价，见图6。12个研究均落于漏斗图的置信区间内，使用WHO标准与使用RECIST标准的研究数相同，故因使用不同标准的研究数量而产生的偏倚较小；但以合并效应量线为界，使用WHO标准的研究多位于右侧，表明存在一定因标准本身而产生的偏倚；局部有2个研究位于漏斗图右下角，表明其样本量较小，精度较低，研究存在因样本量不足产生的偏倚较大。余下10个研究较为集中于漏斗图上部，且大致对称均等分布于合并效应量线两侧，表明这些研究样本量较大、精度较高，故研究结果偏倚均较小。这10个研究中可见，使用RECIST标准的研究到合并效应量线的距离比使用WHO标准的研究小，表明使用RECIST标准的研究偏倚性略小于使用WHO标准的研究。总体而言，纳入研究由于各种原因均存在一定偏倚，但大部分研究偏倚较小，少数研究因样本量较小而偏倚较大，并存在阴性结果研究未发表的可能。

3 讨论

脑转移瘤病灶位置特殊，瘤体易压迫脑组织、神经等，造成患者以头晕头痛、恶心呕吐、运动障碍为主的诸多不适，甚则昏迷休克危及生命，临床治疗以消退脑部瘤体为第一要务。纳入文献中，少部分研究表明，与单纯放疗比较联合用药对消退实体瘤效果并不显著，另有大部分研究表明与单纯放疗相比，联合用药对实体瘤有一定的疗效。本研究Meta分析结果表明，与单纯放疗比较，联合用药可显著提高对实体瘤的疗效[OR=2.73，95%CI（1.97，3.77），P<0.000 01]，差异有统计学意义。

放疗消退实体瘤的同时，仍需联合用药以改善患者临床症状，辅助治疗的完成，并提高患者的生活质量。莪术具有破血行气、消积止痛的功效，临床常用于癥瘕积聚、瘀血疼痛等病证的治疗。榄香烯作为莪术挥发油的提取物，不仅能缩小肿瘤病灶，对患者临床症状亦大有裨益。纳入的文献中有数个研究都观察了患者临床症状的改善情况，本研究Meta分析取KPS作为系统评价依据，并对其他症状的改善作描述报道，分析结果显示：与单纯放疗比较，联合用药可显著提高患者的生活质量[OR=3.85，95%CI（2.23，6.65），P<0.000 01]，差异有统计学意义，且临床症状均有明显改善。

放疗会带来一定的不良反应，临床研究多关注患者骨髓抑制的情况，本研究Meta分析结果显示：与单纯放疗比较，联合用药可显著缓解患者骨髓抑制的情况[OR=4.16，95%CI（2.40，7.22），P<0.000 01]，差异有统计学意义。

本研究结果表明，榄香烯联合放疗肺癌脑转移疗效确切，具有临床联合用药的合理性。但本研究所纳入的12篇文献质量一般，在试验设计及效应指标统计等方面稍有不足。尚待试验设计合理、严格执行、多疗效评价、大样本量、按照CONSORT标准进行试验报告的RCT来进一步验证其疗效，同时进行长期随访报道，以得出更为可靠的结论指导临床应用。

参考文献：

[1] 万经海.应对脑瘤专家谈[M].北京：中国协和医科大学出版社，2014：22.

[2] 支修益，石远凯，于金明.中国原发性肺癌诊疗规范（2015年版）[J].中华肿瘤杂志，2015，37（1）：67-78.

[3] 周际昌，谢惠民.新编抗肿瘤药物临床治疗手册[M].北京：中国协和医科大学出版社，2005：85-86.

[4] 侯炜，林洪生.榄香烯乳合并放疗治疗非小细胞肺癌脑转移临床研究[J].中国肿瘤，2007，16（12）：1021-1022.

[5] 印红梅.放疗联用β-榄香烯乳治疗非小细胞肺癌脑转移近期疗效观察[D].长春：吉林大学，2010.

[6] 吴敏，王素英.榄香烯乳治疗肺癌脑转移临床研究[J].医药论坛杂志， 2006，27（9）：80-81.

[7] 周兴芹，季斌，仇晓军，等.榄香烯乳注射液联合放疗治疗肺癌脑转移的临床观察[J].临床肿瘤学杂志，2010，15（11）：1014-1016.

[8] 张明，杨福伟，袁长吉.放疗与榄香烯注射液联合治疗肺癌的效果评价[J].中国生化药物杂志，2014，34（1）：132-134.

[9] 梁婷.榄香烯注射液合并放疗对非小细胞肺癌脑转移患者的临床研究[D].北京：北京中医药大学，2011.

[10] 汪路明，何哲浩.榄香烯乳治疗肺癌脑转移的临床研究[J].医学信息，2014，27（9）：126-127.

[11] 田晓云，何建军.放疗联合榄香烯注射液治疗肺癌脑转移临床疗效及对血清MMP-2和MMP-9的影响[J].实用临床医药杂志，2015，19（1）：94-95.

[12] 田锋奇，杜鹃.榄香烯注射液辅助治疗肺癌脑转移患者的临床疗效观察[J].中国医院药学杂志，2016，36（5）：395-397.

[13] 肖震宇，刘华峰，邓江华.榄香烯注射液联合放疗治疗肺癌脑转移的疗效及对血清基质金属蛋白酶-2和-9的影响[J].中国老年学杂志，2012， 32（15）：3209-3210.

[14] 郭彦伟，索丹风.榄香烯注射液联合放疗治疗晚期肺癌脑转移的临床观察[J].中国社区医师，2015，31（14）：88-89.

[15] 雷志英.榄香烯注射液联合放疗对肺癌脑转移患者血清MMP-2和MMP-9的影响[J].实用临床医药杂志，2015，19（23）：21-23.

[16] 姜子峰.榄香烯注射液联合放疗治疗肺癌脑转移疗效观察[J].现代中西医结合杂志，2016，25（6）：641-643.endprint