微波法合成5-氟苯并咪唑2-取代衍生物

王先恒，赵长阔，曹 颖，徐 浪，黄 梅，钟 艳，高 磊

(遵义医学院药学院，贵州 遵义563099)

微波法合成5-氟苯并咪唑2-取代衍生物

王先恒，赵长阔*，曹 颖，徐 浪，黄 梅，钟 艳，高 磊

(遵义医学院药学院，贵州 遵义563099)

在PPA催化条件下，4-氟邻苯二胺和脯氨酸在微波照射下，以84%的较高收率一步合成得到5-氟苯并咪唑。其化学结构通过核磁共振谱1HNMR和LC-MS谱图确证。该法极大地简化了实验操作，可广泛应用于类似物的合成，对于高通量筛选此类化合物具有重要帮助。

4-氟邻苯二胺；微波；合成；关键中间体；5-氟苯并咪唑

苯并咪唑是一类特殊的二氮芳杂环，其咪唑环上1-位氮原子上的孤对电子参与环状共轭，所连氢原子易于离去；使得该类结构具有一定酸性及碱性，可与强碱形成盐。此外，苯并咪唑可与生物酶或受体等形成氢键，与金属离子配位等；这些特性赋予苯并咪唑类衍生物多种多样的生物活性[1-3]。

图1 苯并咪唑类化合物的结构式

苯并咪唑类化合物是一类重要的医药化工中间体，其衍生物可作为质子泵抑制剂、具有强效抑酶、抑酸及细胞保护作用[4-5]，具有抗癌[6]、驱虫[7]等方面活性，另有一些取代苯并咪唑分子具有独特荧光性质，可作为分子探针[8-9]。此类氮杂双环结构成功开发上市或进入临床研究的药物不胜枚举，例如，治疗胃溃疡“prazole”类质子泵抑制剂雷贝拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑等，治疗原发性高血压的替米沙坦，驱虫药阿苯达唑、坎苯达唑和双苯达唑等。

氟原子或含氟基团是在药物开发中涉及到的一类重要药效基团[10]，许多药物分子中都含氟，最典型的例如氟喹诺酮类抗菌药物等。PCT专利WO2012116440报道了一系列三氟甲基、氟或溴原子取代的苯并咪唑类化合物具有抑制钠离子通道效用[11]，可调节电压门控离子通道，用于治疗疼痛，癫痫，帕金森病，情绪障碍，耳鸣，肌萎缩性侧索硬化等疾病。5-氟苯并咪唑2-取代衍生物具有类似的药物作用。

图2 5-氟苯并咪唑2-取代衍生物的结构式

该专利报道的苯并咪唑合成方法为：三氟甲基取代的邻苯二胺与取代羧酸反应得到酰胺后，再将所得酰胺在醋酸环境下进行关环反应得到相应2-取代苯并咪唑衍生物，典型化合物合成参考图3。

图3 三氟甲基取代的苯并咪唑衍生物的合成路线[11]

根据药物化学等电子原理，我们模拟、设计了5-氟苯并咪唑2-吡咯化合物，并以一步操作及较高收率成功合成了目标化合物1。对于该类化合物的活性测试以及其构效关系还在进一步研究中。

图4 2-吡咯5-氟苯并咪唑的结构式

1 材料与方法

1.1 材料

4-氟邻苯二胺(Acros)、脯氨酸、多聚磷酸(PPA)、Na2CO3、NaCl、无水MgSO4、乙二醇、甲醇、冰醋酸、石油醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯(分析纯，上海化学试剂厂)；柱层析用硅胶(200～300目)、硅胶薄层板(青岛海洋化工厂)；蒸馏水(自制)。

仪器采用Galanz-P7021TP-6型微波炉，频率800 MHz；81-2型暗箱三用紫外分析仪(上海司乐仪器有限公司)；Varian 400 MHz核磁共振波谱仪(TMS作内标，安捷伦科技有限公司)；LC-10ATVP型高效液相色谱仪(日本岛津公司)。

1.2 方法

1.2.1 化合物1的合成路线

通过微波照射，4-氟邻苯二胺和脯氨酸在多聚磷酸(PPA)中进行一步反应，以较高收率得到了目标化合物1。

Scheme 1化合物1的微波合成法

1.2.2 5-氟-2-（吡咯-2-基）-1氢-苯并咪唑1的制备

将4-氟邻苯二胺(4 g，31.7 mmol)，脯氨酸(4.38 g，38.1 mmol)和多聚磷酸(20 mL)的混合物在180℃下搅拌均匀，并同时在微波下照射反应10 min。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，然后将反应液倒入200 mL冷水中。将混合物用饱和Na2CO3中和至pH=8，添加NaCl至饱和，所得溶液缓慢沉淀出固体。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。收集滤液，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相并用无水MgSO4干燥后，减压浓缩得到5.98 g的灰色固体粗品；用乙酸乙酯重结晶后得到目标产物，为灰白色固体(5.46 g，84%)。1H NMR(400 Mz,DMSO-d6):7.4(m,1H),7.2(m,1H),6.9(m,1H),4.3(m,1H),2.9(m,2H),2.1(m,1H),1.9(m,1H),1.7(m,2H).C11H12FN3Mol.Wt.:205.23；LC-MS:206(M+1).HPLC purity:＞95%.

2 讨论

2.1 反应条件优化

2.1.1 酰氯合成法

在最初设计合成路线时，参考了WO2012116440中公布的制备方法[11]：从4-氟邻苯二胺出发，经过与酰氯反应得到单酰胺化合物；再在冰醋酸存在下脱水成环得到目标化合物。该路线需要两步反应，总收率不高；另一方面，此路线也不适合平行合成，不能快速提供多种样品进行高通量筛选。

Scheme 2化合物1的酰氯合成法

2.1.2 羧酸合成法

陈刚报道了邻苯二胺盐酸盐与L-脯氨酸在乙二醇中回流反应制备相应的苯并咪唑化合物，如下Scheme 3所示[12]。

Scheme 3化合物1的酰氯合成法

鉴于原料方便的缘故，本研究选取消旋脯氨酸作为合成底物。参考上述合成方法[12]，在乙二醇回流条件下，以较低收率得到目标化合物。我们尝试采用不同酸催化的成环反应方法，以提高收率及优化工艺。如上所述，在醋酸条件下，4-氟邻苯二胺和脯氨酸的成环缩合只有17%的产物生成；而即使在PPA或浓硫酸条件以及180℃高温下，也仅有10%～16%左右的产物生成。

Scheme 4化合物1的羧酸合成法

表1 常规条件下制备化合物1的工艺优化Table 1 Process optimization for preparation of compound 1 under normal reaction condition

2.1.3 微波合成法

在参考微波合成法的文献后[13-14]，尝试了对本研究设计的化合物1采用微波照射法合成。我们希望采用温度下，进行微波照射，优化工艺。结果显示，在微波照射下，180℃，反应10 min，以84%的较高收率得到目标产物。

表2 微波照射下制备化合物1的工艺优化Table 2 .Process optimization for preparation of compound 1 under microwave irradation

3 结论

4-氟邻苯二胺和脯氨酸在多聚磷酸PPA中，在180℃微波照射下反应数分钟，高收率制备得到苯并咪唑化合物1。该方法极大地简化实验操作，提高了收率；同时可应用于高通量筛选此类结构的化合物。

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Microwave Promoted Synthesis of 2-Substituted 5-fluoro-1H-benzo[d]imidazole Derivative

WANG Xian-heng,ZHAO Chang-kuo*,CAO Ying,XU Lang,HUANG Mei,ZHONG Yan,GAO Lei
(School of Pharmacy,Zunyi Medical University,Zunyi，Guizhou 563099,China)

In the presence of PPA catalyst,5-fluoro benzimidazole was synthesized in one step at high yield of 84%from 4-fluoro-o-phenylenediamine and proline under microwave irradiation.The chemical structure was confirmed by1H NMR and LC-MS spectra.This method greatly simplifies experimental operation,can be widely used in the synthesis of analogues and shows great importance for high throughput screening of those compounds.

4-fluorobenzene-1,2-diamine；microwave radiation;synthesis;key intermediate;5-fluoro-1H-benzo[d]imidazole

1006-4184（2017）10-0008-04

2017-07-17

贵州省科技厅联合基金资助项目(NO：黔科合LH字[2015]7531)。

王先恒（1978-），女，贵州遵义人，博士，副教授，研究方向:新药设计与合成、临床药学研究等。

*通讯作者：赵长阔，E-mail:zhaochangkuo@163.com。