枸橼酸咖啡因防治极低出生体重儿呼吸暂停临床分析

雷贤明　胡敏　刘佳　曹云涛

【摘要】 目的：探讨早期使用枸橼酸咖啡因对防治极低出生体重儿的呼吸暂停的疗效和安全性。方法：选取遵义医学院附属医院新生儿科于2013年1月-2017年3月收治的极低出生体重儿114例，且入院时需要呼吸支持者为研究对象，按随机化分组分为观察组72例和对照组42例，观察组入院后予枸橼酸咖啡因治疗，而对照组予以氨茶碱治疗，观察两组生后7 d呼吸暂停、并发症发生率变化，以及住院时间、NCPAP时间、氧疗时间、达全量喂养时间的变化。结果：观察组生后7 d呼吸暂停的发生率为22.2% ，而对照组为42.9%，经比较差异有统计学意义（P<0.05），而观察组住院时间、NCPAP时间、氧疗时间较对照组短，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。观察组达到全肠道喂养时间（16.74±2.71）d，短于对照组的（19.26±2.35）d，观察组并发高血糖、心动过速、喂养不耐受、BPD和颅内出血较对照组低，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：枸橼酸咖啡因早期使用可有效防治极低出生体重儿呼吸暂停的发生，减少氧疗时间和BPD发生，并发症少，安全性高，值得临床推广。

【关键词】 枸橼酸咖啡因； 呼吸暂停； 极低出生体重儿； 临床分析

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.20.013 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2017）20-0031-03

呼吸暂停是新生儿常见的一种临床症状，早产儿多见，即早产儿呼吸暂停（apnea of prematurity，AOP），以原发性呼吸暂停为主，治疗以兴奋呼吸中枢为主，其发生和胎龄呈负相关，即胎龄越大，发生率越低，胎龄34～35周AOP的发生率为7%，胎龄30～32周升至50%，而胎龄<28周明显升高，达90%左右[1-2]。与出生体重也有关，AOP发生与出生体重呈负相关，出生体重越低，越易发生AOP，出生体重小于1000 g的超低出生体重儿发生率为84%，小于1500 g发生率为50%，小于2500 g发生率降至25%[3-4]。反复发作呼吸暂停可引起早产儿呼吸减慢、心输出量及脑血流量减少，进而发生脑损伤、多器官功能损害等严重并发症，严重时危及生命，影响极低出生体重儿的健康成长，造成远期不良预后。目前治疗早产儿原发性呼吸暂停常用药物为氨茶碱及枸橼酸咖啡因，两种均为甲基黄嘌呤类药物，国外主要使用枸橼酸咖啡因防治呼吸暂停，而国内，2013年枸橼酸咖啡因上市前，主要使用氨茶碱兴奋呼吸暂停。本研究回顾2013年1月-2017年3月收治的极低出生体重儿114例，分别经枸橼酸咖啡因及氨茶碱防治呼吸暂停，比较两种药物的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

笔者所在医院新生儿科2013年1月-2017年3月收治的极低出生体重儿114例，且入院时需要呼吸支持治疗、体重为1000～1500 g的患儿为研究对象，按随机化分为观察组72例和对照组42例；观察组男43例，女29例，胎龄<28周6例，胎龄28～30周39例，30+1～32周22例，胎龄32+1～35周5例；对照组男25例，女17例，胎龄<28周3例，胎龄28～30周22例，30+1～32周13例，胎龄32+1～34周4例。两组极低出生体重儿出生体重、胎龄、入院日龄、性别等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 入选标准

笔者所在医院新生儿科收治的体重1000～1500 g的极低出生体重儿，入院时日龄为生后24 h内，生后有呼吸困难需要呼吸支持，入院时未发生呼吸暂停。呼吸暂停的诊断标准：呼吸停止大于20 s，伴心率减慢，<100次/min，发绀及肌张力低下[5]。排除标准：宫内感染所致的极低出生体重儿，严重的颅脑损伤、遗传代谢性疾病、电解质紊乱、严重的感染性疾病所致的呼吸暂停。

1.3 方法

两组患儿入院后予以常规暖箱或辐射抢救台保暖、补液维持内环境及血糖稳定、抗生素控制感染等基础治疗，呼吸困难者予以经鼻持续气道正压通气（nasal continuous positive airway pressure，NCPAP）或机械通气治疗；观察组入院当天予以枸橼酸咖啡因（意大利凯西制药公司，规格：1 ml/20 mg/支，批号：H20130109）防治呼吸暂停，用药剂量参考文献[6]美国药品食品监督管理局规定的治疗剂量，首次负荷量20 mg/kg，加入5%葡萄糖注射液5～8 ml中静脉输入，24 h后予以维持量5 mg/kg，1次/d，用微量液泵控制输速度，半小时输入，用药7 d或纠正胎龄32周，近期无呼吸暂停后停用。对照组入院后予以氨茶碱治疗，防治呼吸暂停，首次负荷量5 mg/kg，与首次间隔12 h，予以维持量2 mg/kg，加入5%葡萄糖注射液10 ml中静脉滴注，1 h输完，每12小时一次；近3 d未发生呼吸暂停，减为每天一次维持，减量后3 d无呼吸暂停或校正胎龄达32周后停用。比较两组生后7 d呼吸暂停、并发症发生率，以及住院时间、NCPAP时间、氧疗时间、达全量喂养时间的变化。

1.4 统计学处理

所得数据采用SPSS 17.0統计软件进行处理，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗后7 d后呼吸暂停及并发症发生率比较

观察组发生呼吸暂停较对照组少，并发高血糖症、心动过速、喂养不耐受、支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、颅内出血较对照低，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）

2.2 两组极低出生体重儿治疗后相关指标比较

观察组经治疗后其用氧时间、NCPAP时间、达全量喂养时间、住院天数较对照组短，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）endprint

3 讨论

极低出生体重儿为出生体重<1500 g的新生儿，极易发生AOP，其发生与胎龄呈负相关，胎龄越小，出生体重越低，越容易发生AOP，胎龄<28周AOP发生率达90%左右[2]，小于1500 g发生率为50%[3]。早产儿呼吸暂停的发生与呼吸中枢发育不完善、脑干神经元功能发育不全、膈肌发育不全及呼吸肌张力低下、易出现呼吸机疲劳、胎龄与二氧化碳的敏感性等有关[7]。呼吸暂停时伴发绀，肌张力低下，心率减慢，小于100次/min，心输出量减少，进而脑血流减少而发生缺氧缺血性脑病或脑室周围白质软化，影响患儿智力发育；而肠道缺血更加严重，出现应激性溃疡、胃肠功能紊乱，增加了发生坏死性小肠结肠炎的发生率，达到全肠道喂养的时间延长，影响生长发育。反复呼吸暂停严重影响早产儿的近期或远期不良预后，因此应用有效药物防治呼吸暂停发生，对改善极低出生体重儿预后至关重要。

目前治疗AOP的首选药物是甲基黄嘌呤类药物，目前NICU用于治疗和预防AOP的主要药物包括枸橼酸咖啡因和氨茶碱[8]。2013年前枸橼酸咖啡因在国内上市前，氨茶碱是一种治疗早产儿原发性呼吸暂停较经典的药物，可增强极低出生体重儿的自主呼吸功能，防治呼吸抑制，其氨茶碱半衰期短，代谢快，体内残留少，是治疗早产儿原发性呼吸暂停的首选药物[9]。氨茶碱防治呼吸暂停主要通过刺激呼吸中枢，增加呼吸中枢对CO2的敏感性，增加呼吸中枢的兴奋性，但脑的耗氧量增加，从而使脑血流减少[10]，加重患儿缺氧。但该药副作用较多，半衰期短，每天需要用药2～3次，且治疗剂量和中毒剂量接近，安全范围窄，血药浓度达5 mg/L以上能产生治疗效果，但当血药浓度>13 mg/L时即可出现毒副作用，常见毒副作用包括煩躁不安、心动过速、血糖增高；出现呕吐、腹胀、喂养不耐受等；在治疗过程中需要监测血药浓度，而在国内一般基层医院无氨茶碱血药浓度的监测，极易中毒，因此使用氨茶碱防治极低出生体重儿呼吸暂停有一定的局限性。

枸橼酸咖啡因治疗AOP可以通过刺激延髓呼吸中枢，使呼吸中枢对CO2的敏感性增强，从而扩张支气管，增加每分钟肺泡通气量，使膈肌抬高功能提高，缺氧发作减少，同时可刺激中枢神经系统及心血管系统，使体内儿茶酚胺分泌增加，促进利尿，改善心功能，拮抗肾上腺素的活性，从而防治呼吸暂停。咖啡因同时也可通过阻断支配颈动脉体神经上的A1受体，增加呼吸驱动力[11]，防治呼吸机疲劳而导致的呼吸暂停。咖啡因在使用过程中，不需要常规监测血药浓度，在使用枸橼酸咖啡因5 mg/kg的维持量，其血清咖啡因的血药浓度可维持在5～20 mg/L，血浆药物浓度波动范围小，小于50 mg/L较少出现并发症，不易中毒，安全性高，早产儿易于耐受；咖啡因脂溶性高，能较快渗透血脑屏障，兴奋呼吸中枢，能增加膈肌的收缩力，防治膈肌低频疲劳，阻止呼吸暂停的发生[12]。研究资料显示，咖啡因兴奋呼吸中枢的作用较氨茶碱强，且生物利用度高，可达100%[13]，药物吸收快，30～60 min达峰值；血浆峰值达8～20 μg/L，以肝脏代谢为主。咖啡因血浆半衰期较氨茶碱长，氨茶碱为30 h，咖啡因达100 h[14]，间隔时间长，可24 h给药一次，有口服和静脉制剂，用药方便。枸橼酸咖啡因在生后3 d内开始使用，可改善早产儿不良神经系统预后，且早期使用可减少机械通气，减少再次气管插管的发生率，减少支气管肺发育不良及早产儿视网膜病的发生，减少动脉导管未闭和低氧血症，有效防治极低出生体重儿的不良预后。

本资料中，观察组较对照组呼吸暂停的发生率明显减少，经比较差异有统计学意义（P<0.05），咖啡因早期使用可有效防治极低出生体重儿呼吸暂停的发生；观察组较对照组需要NCPAP的时间短、用氧时间减少，并发高血糖症、喂养不耐受、心动过速及颅内出血、BPD较对照组少，可缩短住院时间，经比较差异有统计学意义（P<0.05）；提示枸橼酸咖啡因能有效防治呼吸暂停，可减少BPD和颅内出血的发生，疗效显著，不需监测血药浓度，是目前治疗或预防极低出生体重儿呼吸暂停的主要药物，但本资料病例数不多，远期预后还需要进一步随访，临床经验仍有不足之处，仍需要不断总结临床经验。

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（收稿日期：2017-04-25）endprint