多巴丝肼联合恩他卡朋治疗帕金森病的临床效果

王志庆++闫琰

[摘要] 目的 探討多巴丝肼联合恩他卡朋治疗帕金森病的效果。 方法 选取2014年1月～2016年6月于南京脑科医院（以下简称“我院”）就诊的帕金森病患者102例，将其随机分为联合组和单药组，各51例。选取同期来我院体检的正常人51名为作对照组。单药组给予常规多巴丝肼治疗，联合组在单药组的基础上加用恩他卡朋，两组均治疗12周。比较两组疗效及治疗前后统一帕金森病评定量表（UPDRSⅢ）评分、日常生活活动能力量表（ADL）评分；治疗前后对两组患者进行运动诱发电位（MEP）检查，包括静息阈值（RMT）、皮质潜伏期（CL）、皮质静息期（CSP）；观察两组患者治疗前后血浆同型半胱氨酸水平（Hcy）、血清中超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）和还原型谷胱甘肽（GSH）水平，并与对照组进行比较；比较两组左旋多巴（LD）峰浓度及多巴丝肼日均用量；记录两组治疗完成后半年内不良反应发生情况。 结果 联合组治疗后UPDRSⅢ、ADL评分均较治疗前显著降低，而RMT、CL、CSR则明显上升（P < 0.05）；单药组治疗后UPDRSⅢ评分较治疗前显著降低，而CL、CSR则明显上升（P < 0.05）；联合组治疗后UPDRSⅢ、ADL评分显著低于单药组，而RMT、CL和CSR均显著高于单药组（P < 0.05）。治疗后单药组血浆Hcy显著高于联合组和对照组（P < 0.05），且联合组也显著高于对照组（P < 0.05）；而单药组SOD、GSH和GSH-Px均显著低于联合组和对照组（P < 0.05），且联合组也显著低于对照组（P < 0.05）。联合组LD峰浓度显著高于单药组，而其多巴丝肼日均用量低于单药组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。同时联合组总有效率（84.3%）显著高于单药组（62.7%）（P < 0.05），但其不良反应发生率（19.6%）与单药组（23.5%）比较差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 多巴丝肼联合恩他卡朋治疗帕金森病能够使LD在体内的生物利用度更高，抑制血浆Hcy的异常升高，同时还能缓解氧自由基损害，疗效显著，值得推广。

[关键词] 多巴丝肼；恩他卡朋；帕金森病

[中图分类号] R742.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）10（b）-0141-06

Clinical effect of Levodopa and Benserazide Hydrochloride combined with Entacapone in the treatment of Parkinson disease

WANG Zhiqing YAN Yan▲

Department of Pharmacy， Nanjing Brain Hospital， Jiangsu Province， Nanjing 210029， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Levodopa and Benserazide Hydrochloride combined with Entacapone in the treatment of Parkinson disease. Methods One hundred and two patients with Parkinson disease treated in Nanjing Brain Hospital （“our hospital” for short） from January 2014 to June 2016 were selected and randomly divided into combined group and monotherapy group， with 51 cases in each group. Another 51 healthy persons taken body examination in our hospital were selected as control group. The monotherapy group was given conventional Levodopa and Benserazide Hydrochloride， on basis of which， the combined group was added with Entacapone， both groups were treated for 12 weeks. The efficacy and the scores of unified Parkinson disease rating scale Ⅲ （UPDRSⅢ） and activities of daily living （ADL） before and after treatment in the two groups were compared. The motor evoked potential （MEP） of the two groups was detected before and after treatment， including relaxed motor threshold （RMT）， cortical latency （CL）， cortical silent period （CSP）； the levels of plasma homocysteine （Hcy）， serum superoxide dismutase （SOD）， glutathione peroxidase （GSH-Px） and reduced glutathione （GSH） of the two groups were observed before and after treatment， which were compared with control group； the peak concentration of Levodopa and average daily dosage of Levodopa and Benserazide Hydrochloride of the two groups were compared； the conditions of adverse reactions of the two groups were recorded after treatment for half years. Results After treatment， the scores of UPDRSⅢ， ADL in combined group were lower than those before treatment， while RMT， CL， CSR were increased compared with those before treatment （P < 0.05）； after treatment， the scores of UPDRSⅢ in monotherapy group were lower than those before treatment， while CL， CSR were increased （P < 0.05）； after treatment， the scores of UPDRSⅢ， ADL in combined group were lower than those of monotherapy group， while RMT， CL， CSR were all higher than those of control group （P < 0.05）. After treatment， the plasma Hcy in monotherapy group was higher than those of combined group and control group （P < 0.05）， while combined group was higher than control group （P < 0.05）； the levels of SOD， GSH and GSH-Px in monotherapy group were all lower than those of combined group and control group （P < 0.05）， while combined group was lower than control group （P < 0.05）. The peak concentration of LD in combined group was higher than that of monotherapy group， while average daily dosage of Levodopa and Benserazide Hydrochloride was lower than that of monotherapy group， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. At the same time， the total effective rate in combined group （84.3%） was higher than that of monotherapy group （62.7%） （P < 0.05）， but the incidence of adverse reactions between combined group （19.6%） and monotherapy group （23.5%） had no statistically significant difference （P > 0.05）. Conclusion Levodopa and Benserazide Hydrochloride combined with Entacapone in the treatment of Parkinson disease can make the bioavailability of LD in vivo higher， inhibit the abnormal increase of plasma Hcy， relieve the damage of oxygen free radicals at the same time， with significant effects， which is worthy of promotion.endprint

[Key words] Levodopa and Benserazide Hydrochloride； Entacapone； Parkinson disease

目前治疗帕金森病（PD）最有效的药物多巴丝肼为左旋多巴（LD）与苄丝肼的复方制剂，其中苄丝肼能抑制LD在外周血中脱羧，使更多的LD进入脑中转变成多巴胺，达到替代治疗的效果[1]；但也使更多的LD通过儿茶酚胺-O-甲基转移酶（COMT）的作用代谢为3-O甲基多巴，如长期使用，将会竞争性地抑制LD与LD/多巴脱羧酶（DDC）结合，减少多巴胺的生成，可能引起开关现象、异动症[2-3]。临床上有部分学者认为，当多巴丝肼联合儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂，如恩他卡朋治疗PD时能够收获良好的疗效[4]。但鲜有研究从氧化应激、血浆同型半胱氨酸（Hcy）水平及运动诱发电位（MEP）等去联合分析其疗效，故本研究选取了上述指标作为观察点，探讨多巴丝肼联合恩他卡朋治療PD的效果，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月～2016年6月于南京脑科医院（以下简称“我院”）门诊及住院就诊的PD患者102例，按就诊顺序编号后采取随机数字法将其分为联合组、单药组，各51例。另选取我院同期健康体检者51名设为对照组。三组受试对象的基线资料以及联合组、单药组的临床病情资料差异均无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

1.2 纳入标准

所有患者均符合原发性帕金森病诊断标准[5]，根据Hoehn-Yahr分级标准均为1～5级；患者均知情同意。

1.3 排除标准

药源性、血管性、外伤性所致的帕金森综合征，以及多系统萎缩、进行性核上性麻痹；合并急慢性肝肾功能不全、甲状腺疾病、恶性肿瘤；近期服用B族维生素对Hcy检测造成影响；不能积极配合研究者。

1.4 方法

单药组常规给予多巴丝肼（商品名：美多芭，上海罗氏制药公司生产，批号SH2282）治疗，全程采用个体化治疗方案，即初始给予患者口服0.25 mg/d，根据患者的具体情况，可将每日剂量增加至0.75 mg/d。联合组在服用多巴丝肼的基础上联用恩他卡朋（诺华制药有限公司生产：批号20130403）口服，200 mg/d。两组均治疗12周。

1.5 观察指标

1.5.1 疗效及各量表评分判定 记录联合组和单药组治疗前后统一帕金森病评定量表（UPDRS）运动部分（UPDRSⅢ）及日常生活活动能力量表（ADL）评分，并以治疗前后UPDRS评分的减少作为疗效评判标准，显效：治疗后评分>治疗前评分的60%；有效：治疗后评分为治疗前评分的30%～60%；无效：治疗后评分<治疗前评分的30%[6]。总有效=显效+有效。

1.5.2 运动诱发电位（MEP）检查 于治疗前及治疗12周后对联合组、单药组患者行MEP测试，观察静息阈值（RMT）、皮质潜伏期（CL）、皮质静息期（CSP），其测量值为MEP由开始出现到肌电信号再次出现截止。以上指标均测量5次，计算平均值。

1.5.3 血浆Hcy水平及氧化应激指标检测 对照组来院体检时，联合组及单药组分别于治疗前及末次用药后1.5 h，抽取空腹肘正中静脉血3 mL，置于1%EDTA抗凝剂试管中，离心获得血浆。①根据Hcy试剂盒使用说明进行酶联免疫吸附测定（ELISA）检测；②采用氧化酶法检测血清中超氧化物歧化酶（SOD）水平；③用比色法检测血清中谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）和还原型谷胱甘肽（GSH）。所有检测试剂均来自德国Sigma公司及上海放射免疫公司。

1.5.4 血药浓度及多巴丝肼每日用量记录 记录联合组及单药组每日多巴丝肼用量，并计算出日均用量，于两组治疗12周后末次服药后1.5 h采血，离心方法同“1.5.3”，抽取0.3 mL血清，加入20%高氯酸0.15 mL，涡旋混匀，以15 000 r/min速度离心8 min，取20 μL上清液，采用高效液相色谱法分析LD稳态峰浓度。

1.5.5 不良反应 治疗后随访半年，观察联合组、单药组治疗期间及治疗后的不良反应发生情况。

1.6 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，多组比较采用单因素方差分析，若差异有统计学意义，则进一步进行两两比较，采用SNK-q检验，两组组间比较则采用t检验。计数资料采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 联合组及单药组治疗前后UPDRSⅢ、ADL评分及MEP比较

治疗前联合组与单药组UPDRSⅢ、ADL评分及MEP各项参数比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。联合组治疗后UPDRSⅢ、ADL评分均较治疗前显著降低，而RMT、CL、CSR则明显上升（P < 0.05）；单药组治疗后UPDRSⅢ评分较治疗前显著降低，而CL、CSR则明显上升（P < 0.05）。联合组治疗后UPDRSⅢ、ADL评分显著低于单药组，而RMT、CL和CSR均显著高于单药组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.2 联合组、单药组治疗前后及对照组Hcy及氧化应激指标比较

组内比较显示，除了单药组SOD治疗前后差异无统计学意义（P > 0.05）外，单药组及联合组Hcy、SOD、GSH和GSH-Px治疗前后差异均有统计学意义（P < 0.05）。组间比较显示，血浆Hcy方面，治疗前联合组与单药组均明显高于对照组（P < 0.05），治疗后单药组显著高于联合组和对照组，且联合组也显著高于对照组（P < 0.05）；SOD方面，治疗前联合组与单药组均明显低于对照组（P < 0.05），治疗后单药组显著低于联合组和对照组，且联合组也显著低于对照组（P < 0.05）；GSH方面，治疗前联合组与单药组均明显低于对照组（P < 0.05），治疗后单药组显著低于联合组和对照组，且联合组也显著低于对照组（P < 0.05）；GSH-Px方面，治疗前联合组与单药组均明显低于对照组（P < 0.05），治疗后单药组显著低于联合组和对照组，且联合组也显著低于对照组（P < 0.05）。见表3。endprint

2.3 联合组、单药组LD峰浓度及多巴丝肼日均用量比较

联合组LD峰浓度显著高于单药组，而其多巴丝肼日均用量却低于单药组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表4。

表4 联合组、单药组LD峰浓度及多巴丝肼日均用量比较（x±s）

2.4 两组疗效及不良反应发生情况比较

联合组总有效率为84.3%，显著高于单药组（62.7%），差异有统计学意义（P < 0.05），见表5。同时联合组不良反应发生率（19.6%）与单药组（23.5%）比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表6。

3 讨论

PD是好发于中老年人的中枢神经系统退行性疾病[7-8]。有研究表明[9]，LD可明显缓解患者病情，但无法阻止病情恶化，且长期服用所产生的副作用也会对治疗效果造成影响；另外多巴胺能导致神經元氧化和抗氧化功能失调，也可以导致PD患者脑内多巴胺分泌减少和抗氧化能力降低[10]；同时有研究表明[11]，Hcy作为一种兴奋性氨基酸能够刺激N-甲基D天冬氨酸（NMDA）受体或非NMDA谷氨酸受体，引起线粒体功能障碍、自由基和胞浆钙积累，激活细胞凋亡途径，从而诱导多巴胺能神经元细胞凋亡，故PD的发生与血浆Hcy水平也有密切联系。多巴丝肼是治疗PD的一线药物；而恩他卡朋为新一代COMT抑制剂，在临床上通常作为LD的辅助用药[12]，而本研究即探讨联合恩他卡朋对PD患者体内氧化应激及血浆Hcy水平的影响，为临床治疗PD和观察PD的病情转归提供依据。

本研究结果显示：当多巴丝肼联合恩他卡朋治疗PD时，能够收获比单用多巴丝肼更高的疗效，且其UPDRSⅢ、ADL等评分的改善幅度也显著大于单用药人群，其LD峰浓度也高于单药组。出现这种结果，笔者分析是因为恩他卡朋作为一种可逆的、特异性的COMT的抑制剂，主要作用于外周，与LD合用时通过对COMT抑制，达到对LD的3-O-甲基化抑制、减少LD代谢产物3-氧甲基多巴的生成的目的，从而增加LD在中枢的生物利用度，提高LD的血药浓度，延长有效作用时间的同时并不延长达峰时间[13]，这也减少了左旋多巴的用量及服药次数；而血药浓度指药物吸收后在血浆内的总浓度，包括与血浆蛋白结合的或在血浆游离的药物，其与药物作用的强度成正比，故总体疗效上，联合组能够取得较单药组更好的效果。另外本研究结果也显示：联合组RMT、CL、CSR较单药组均有显著增加。MEP是用磁刺激运动皮质或其传出通路，在刺激点下方通路及效应器所记录到的电反应，可较客观地反映运动皮质的兴奋性，定量评估中枢运动传导功能。PD患者的黑质纹状体通路中，多巴胺能神经元缺失导致运动皮质的功能障碍，使运动皮质的兴奋性发生变化，表现为MEP静息阈值降低，潜伏期及皮质静息期缩短，而联合组能够取得较单药组更高的RMT、CL和CSR，也从电生理层面显示了多巴丝肼联合恩他卡朋治疗的优势。

Hcy是体内蛋氨酸代谢过程中形成的一种含硫基氨酸，其血浆水平是由环境及遗传因素决定，生理情况下在体内维持较低的水平，而高水平的Hcy对神经元有直接的毒性损害作用[14]，本研究结果还显示：治疗后Hcy水平上，单药组显著高于联合组，而联合组又远高于对照组。推测这是因为对于服用了LD的患者而言，LD在体内的主要代谢途径是甲基化形成3-O-甲基多巴，在此过程中提供甲基的S-腺苷蛋氨酸在甲基转移酶的作用下脱甲基生成S-腺苷Hcy，进一步脱腺苷生成Hcy，因此长期服用LD制剂可能需要更多的S-腺苷蛋氨酸提供甲基而导致高Hcy血症，LD也由此干扰了Hcy的代谢[15-18]；又因为联合组中使用恩他卡朋，其能对患者的高血清Hcy水平起缓解作用[19-20]，故联合组的Hcy水平低于单药组，但因为其仅提供缓冲作用[21]，故联合组血浆Hcy水平仍不能完全回落至正常对照人群的水平。

有研究表明[22-24]，在多巴胺的代谢中产生的自由基会造成多巴胺能神经元的变性及细胞的凋亡，而体内一般也存在能够清除自由基的酶，或中和自由基的分子，比如SOD、GSH及GSH-Px等。在病理状态下，当线粒体发生障碍时，自由基会产生过多，或清除参与反应的酶活性会下降，加上黑质多巴胺能神经元含有的高水平铁离子也能通过还原反应促进自由基的产生，故自由基损伤会促进PD的发生发展。SOD是保护机体细胞免受氧化应激损伤的关键酶之一，可以反映机体清除自由基水平的能力。GSH及GSH-Px在健康神经功能的调节中起重要作用，从生理水平来诱导细胞死亡，与神经系统功能密切相关[25]。本研究结果显示，联合组治疗后SOD、GSH和GSH-Px的改善幅度显著大于单药组，且日均多巴丝肼用量也少于单药组。这主要由于恩他卡朋除了减少LD在外周血中代谢为3-OMD，使进入血脑屏障的LD增加，提高在脑内的生物利用度，使LD的用量减少外，还能抑制脑内多巴胺的分解，降低LD在代谢过程中引发的神经元凋亡，对尚未受损的多巴胺能神经元起到保护作用，纠正PD患者体内的氧化应激水平[26]。

综上所述，多巴丝肼联合恩他卡朋治疗PD能够使LD在体内的生物利用度更高，抑制血浆Hcy的异常升高，同时还能缓解氧自由基损害，疗效显著且并不增加不良反应的发生率，值得临床推广应用。

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（收稿日期：2017-06-26 本文编辑：张瑜杰）endprint