运动干预改善脑学习记忆功能分子机制的研究进展

张瑞萍，张波，钱帅伟，张安民

运动干预改善脑学习记忆功能分子机制的研究进展

张瑞萍1，张波2，钱帅伟1，张安民1

无论是脑衰老还是脑缺血，均可导致学习记忆功能下降，而运动干预可通过促进海马相关神经生长因子表达，提高大脑清除自由基的能力，影响海马有关神经递质释放量，改善脑结构及调节脑缺血相关因子的表达等途径改善脑功能。进一步研究证实，这些途径与miRNA调控脑部基因表达模式的改变有关。目前，国内、外关于运动干预对miRNA调控脑基因表达的研究甚少，现有研究也多局限于治疗疾病或创伤而采用的运动疗法，缺少脑部miRNA响应运动训练的直接研究。因此，将研究定位于脑部某一具体部位，进行全方位解析，对该部位响应运动训练而差异表达的miRNA基因进行鉴定与功能分析，应是今后的研究热点。

运动干预；脑功能；分子机制；miRNA

大脑是中枢神经系统的最高级部分，是一个复杂的系统。研究证实，成人大脑为适应内外界环境因素的变化，可重组并补偿损失的功能，表现出可塑性［63］。国内、外许多研究证实，长期的运动训练除了可锻炼人的骨骼肌系统，改善肺功能之外，对大脑的结构和功能也会带来积极、复杂的影响［42］。

脑神经的结构和功能都非常复杂，每个脑区都承担着相应的功能和责任，其中，大脑海马区（hippocampus）是帮助人类处理长期学习与记忆、声光、味觉等事件的区域，发挥着“叙述性记忆”（declarative memory）功能。海马与学习记忆功能有关，特别是空间认知功能，CA3区被认为与空间辨别性学习记忆活动的关系尤为密切［10］。运动科学领域大量研究证明，适宜的运动锻炼对学习和记忆能力具有明显的促进作用，可以增加海马体积并改善记忆能力，防止或减缓老年人的海马萎缩［17，45］。近年来，关于运动锻炼影响海马学习和记忆功能的机制，人们从不同角度进行了广泛探讨。

1 运动改善脑衰老引起的学习记忆功能下降

脑衰老常伴随着脑神经细胞的减少、神经纤维传导速度减慢、脑的重量减轻以及脑细胞的功能减退等变化，是一个非常复杂的过程，具体可表现为反应迟钝，智力、学习记忆、分析、判断和推理能力等减退［13，23，68］。近年研究发现，适宜的运动可以通过多种途径在一定程度上改善脑衰老和记忆力衰退的状态，甚至逆转衰老引起的周围神经终末分支数量的减少［5，17］。

1.1 运动促进海马相关神经生长因子表达

对D-半乳糖致衰老大鼠的学习记忆及相关营养因子影响的研究发现，有氧运动可促进众多海马神经生长因子的表达［1，6，9，21-23，26］。

神经细胞粘附分子（NCAM）属于细胞粘附分子免疫球蛋白超家族，是神经系统发育的关键因子，在轴突和树突的生长以及突触可塑性中起着关键的作用。NCAM的正常表达是海马形态和功能保持的必须条件。长期适宜的有氧运动干预可以维持海马NCAM mRNA和蛋白的正常持续表达，从而降低衰老大鼠空间学习记忆能力的衰退程度［23，22］。最新研究进一步证实，60 min的无负重游泳训练后，大鼠海马NCAM mRNA表达显著增加，这可能是由于有氧运动通过改善海马突触结构的可塑性，进而影响学习记忆能力［6］。

与NCAM作用相似的轴突膜蛋白——神经生长相关蛋白（GAP-43），是一种神经特异性蛋白质，可参与神经细胞外生长、突触发育形成和神经细胞再生。对D-半乳糖致衰老大鼠进行有氧运动干预，可以维持海马GAP-43基因mRNA和蛋白的正常持续表达，这也可能是延缓大鼠衰老过程中学习记忆能力衰退的机制之一［1］。

脑源性神经营养因子（BDNF）是广泛分布于中枢神经系统内的一种蛋白质，为中枢及周围神经系统神经元维持正常生理功能所需，对神经元的分化、成熟起重要作用，还具有改善、修复受损神经元的生物效应。研究表明，有氧运动可促使衰老过程中大鼠海马BDNF的合成增加，这可能是有氧运动延缓脑衰老、改善学习记忆能力的分子机制之一［2，12，13，55］。BDNF作用机制的发挥离不开其受体TrkB。TrkB是小鼠神经系统中含有富亮氨酸重复结构的蛋白，是BDNF的高亲和力受体［6］。BDNF与其特异性受体TrkB结合后，TrkB发生聚合且完成自身磷酸化，随后激活下游一系列信号转导过程，参与促进学习记忆功能机制［74］。BDNF及TrkB对学习记忆能力具有显著的影响，二者的表达变化与学习记忆能力呈正比关系［14，38］。

有氧训练还可通过增加海马胰岛素样生长因子（IGF-1）的基因表达水平，来改善衰老大鼠的学习记忆能力，且能减少海马神经元的凋亡，其机制可能是通过上调神经生长因子（NGF）、磷酸化蛋白激酶B（P-Akt）和B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）表达，同时下调细胞凋亡因子（Bax）表达，进而提高神经元的再生与存活能力［19，9］。

环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）作为一种重要的核转录因子，在大脑神经细胞中活动时，能够激活一些与长期记忆形成有关的基因。长期记忆能力较强的大鼠，其大脑中所含有的CREB蛋白经常保持活跃的状态，即CREB是脑形成学习记忆信号通路中的关键因子。有关研究提示，有氧运动可显著上调海马CREB的表达，提高大鼠的空间学习记忆能力，使脑学习记忆功能维持在一定的水平，进而有效地延缓脑衰老［21］。

1.2 运动提高大脑清除自由基的能力

自由基学说认为，生物体内存在一套完整的产生和清除自由基的动态平衡体系。随着年龄的增长以及其他内、外环境因素的影响，体内抗氧化防御系统功能逐渐衰减，导致过多的自由基聚集，产生连锁反应，氧化损伤加重，加上修补损伤能力减弱，最终导致机体各组织器官结构受损和功能逐渐紊乱，引发各种生理功能衰退或障碍［4］。超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）是体内重要的抗氧化酶。研究发现，长期规律的有氧运动（如60 min游泳运动）可使大鼠大脑中这两种酶的活性升高，尤其是可以提高SOD酶活性，氧化产物丙二醛（MDA）、过氧化脂质（LPO）的含量明显下降，即大脑清除自由基能力得到提高，脂质过氧化水平反应得到抑制［23，5，7］。其中，SOD酶活性升高可能通过抑制大脑核因子κ Bp50（NF-κ BP50）的激活而延缓大脑老化，改善记忆能力。

1.3 运动影响海马有关神经递质释放量

研究发现，适宜的有氧运动可能通过改善大鼠海马胆碱能系统关键酶ChAT和AchE的mRNA表达水平，来促进学习记忆能力的提高［20］。热孜万·伊米提［15］通过10周有氧游泳运动模型进一步证实，有氧游泳运动在促进大鼠建立操作式条件反射的同时，其海马脑区乙酰胆碱释放减少，说明有氧运动确实可通过改变脑内神经递质释放量来提高学习记忆能力。此外，运动作为一种特殊形式的刺激源，还能通过影响脑内多巴胺、5-羟色胺等其他重要神经递质的合成、释放及降解过程而改善神经系统的功能［18］；环磷腺苷（cAMP）作为第二信使，对脑细胞的发育及海马组织的学习记忆功能具有重要的调控作用［24］。适宜的运动锻炼可通过影响脑部cAMP含量而提高海马的空间学习与记忆能力［17，11，28］，且能够有效降低或延缓帕金森病（Parkinson’s disease，PD）、阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）发病风险和病情发展［20，42，47］，从而提高人类生活质量。在哺乳动物神经系统中，谷氨酸作为突触的神经递质，可以调节神经突触的新生和神经元存活。运动作为环境刺激因子，可以优化谷氨酸能信号，调节脑神经可塑性，预防神经系统疾病［53］。

2 运动促进脑缺血后记忆功能的恢复

海马脑缺血损伤后所引起的学习记忆能力的障碍持久且不易恢复。临床研究证实，脑缺血患者早期进行适量运动是安全可行的，原则是越早越好。大鼠脑缺血后24 h介入早期运动训练，能减轻脑损伤引起的神经功能缺失症状，促进运动功能和学习记忆能力的恢复［72］。早期运动干预可使感觉、言语、认知及空间识别、行为能力得到明显的功能性改善［33，50，52］。其机制可能是早期运动训练可促进血管生成素的表达，提高脑微血管发生率，促进线粒体再生，从而增加脑皮层血流量，使梗死面积减少［70，71，73］。除了改善脑结构，早期运动锻炼还可通过促进或抑制众多相关因子的表达来促进脑功能的康复。

反义导向分子（RGMa）是一种通过糖基磷脂酰肌醇锚定于胞膜的蛋白，在神经发育和可塑性过程中发挥重要作用，也是一种新的轴突再生抑制因子。缺血性脑卒中后RGMa高表达，严重阻碍了中枢神经系统轴突的再生和功能恢复。适量运动锻炼可以降低大鼠缺血侧大脑皮质和海马区RGMa mRNA和蛋白表达，且使该区域GAP-43表达增加，说明适量运动可能通过调节中枢神经系统轴突再生相关因子的表达而促进脑缺血大鼠神经功能康复［3］。

金属蛋白酶组织抑制因子（TIMP1）是基质金属蛋白酶（MMPs）的内源性特异性抑制剂。早期运动训练可通过促进TIMP-1蛋白表达上调，显著抑制脑缺血损伤所引起的MMPs（MMP-2、MMP-9）蛋白表达上调，从而减少细胞外基质（ECM）降解。

细胞凋亡在脑缺血损伤病理过程中起着非常重要的作用。早期运动训练还可通过促进抗调亡基因（bcl-2）表达，抑制促凋亡基因（caspase-3和cleaved caspase-3）表达上调而抑制脑缺血损伤引起的神经元调亡，起到神经保护作用。

早期运动能通过抑制脑缺血损伤所激活的明胶酶活性、紧密连接蛋白的缺失，抑制炎症反应始动因子——核转录调节因子（NF-KB）及促炎性细胞因子——白介素18（IL-18）表达上调，减少对血脑屏障（BBB）基底膜的降解，有效保护BBB的超微结构，减轻内皮细胞、基膜和星形胶质细胞的损伤［25，16］。

肝细胞生成素Cn（HPPCn）呈多细胞、多组织分布，在脑组织中有很高的表达水平，因此，推测其在神经系统发育和损伤修复中发挥着重要作用［37］。研究证实，2周有氧跑台运动可显著上调脑缺血小鼠海马内HPPCn mRNA的表达水平，从而达到修复脑组织的作用［8］。

3 运动干预改善脑学习和记忆功能与miRNAs调控

如前所述，运动干预之所以能提高脑神经的再生与存活能力，改善脑学习记忆功能，主要是因为运动可改变与脑神经突触、结构可塑性、神经元免疫、代谢及抗衰老等有关的基因表达模式［30］，使脑功能发生各种良性迁移［35，56，64，65，31］。

运动究竟通过什么途径来影响或改变脑部基因的表达调控？研究发现，因运动锻炼而导致的生理系统功能的适应性变化可部分归因于表观遗传学的改变，以及由此而引发的各种基因表达水平的改变［50］。最常见的由运动引起的表观遗传学改变可体现于不同类型微小RNA（miRNA）表达水平的变化以及组蛋白的甲基化、乙酰化、DNA甲基化等［58，39］。研究显示，运动可通过诱导miRNA，调控其靶基因表达，影响脑学习和记忆功能。

3.1 miRNA对基因的调控作用

miRNA是人和其他生物体中内源性的小分子单链非编码RNA，长度约为22个核苷酸左右，在进化中具有高度保守性。miRNA的调控能力很强，单一的miRNA有时甚至可调控100～200个基因。人类30%～60%的蛋白编码基因受miRNA调节［32，48，49］。miRNAs能与其靶基因mRNA的3′UTR互补配对，并通过降低mRNA分子稳定性和翻译抑制的方式参与靶基因表达的调控。目前，人们已能够识别出700多个人类miRNA［34］。miRNA序列、结构和表达方式的多样性，使其可能作为蛋白质编码mRNA的强有力的调节因子，在蛋白质的合成控制中，对靶mRNA分子进行更迅速和有效的调节，使细胞内基因表达调控呈现出一个全方位多层次的网络系统［69］。

3.2 脑部miRNA及其基因调控作用

miRNA在脑部基因表达调控中起着非常重要的作用，在脑的发育、功能维系等过程中扮演着重要角色。这方面的研究早期集中于在脑部呈现特异或高表达的miRNA种类的鉴别，如通过基因芯片技术和Northern Blotting方法，研究人员发现了9个在脑发育过程中明显差异表达的miRNA，并且认为这些miRNA与维系脑部重要神经功能有直接联系［45］。另有研究发现17个较其他器官高表达的脑部miRNA，其中，miR-293、miR-2125a、miR-2125b、miR-2128显著高表达，miR-29、miR-2124a、miR-2124b、miR-2135则为脑部特异性表达［62］。关于miR-2124a在脑部的特异性表达在其他研究中也得到证实［46］，该研究同时还发现其他呈特异表达的miRNA，包括miR-2101、miR-2127、miR-2128、miR-2131和miR-2132。

后期研究主要致力于对脑部miRNA的功能或影响因素的探讨，如小鼠实验发现，外界刺激会使脑部miR-7b表达量增加，其通过与c-fos基因mRNA的3’UTR互补配对从而抑制c-fos的表达，最终实现对c-fos基因的负向调控作用［48］。大鼠实验则发现，miR-134作为脑部特有的miRNA，可通过抑制编码蛋白激酶Limk1的mRNA的翻译过程，实现对树状脊生长过程的负调控，该抑制作用又能被释放的BDNF缓解，从而促进树状脊的成长发育，而脑前额叶皮层中miR-30a-5p的过度表达则会降低BDNF含量［60，54］。在脑部有特异性表达的还有miR-132和miR-133b，前者可被cAMP应答元件结合蛋白（CREB）激活而促使神经元生长，后者则需要与pitx3（转录因子）在多巴胺能神经元的生长发育过程中形成自主反馈通路，才能实现对脑神经发生的促进作用。临床发现，帕金森综合征（PD）患者脑内有miR-133b表达缺失现象［66，61，59］。另有研究发现，脑内miRNA包括miR-9、miR-107、miR-125b、miR-128a等，对阿尔茨海默病（AD）具有重要的调控作用［51，67］。

3.3 运动干预对miRNA调控脑基因作用的影响及研究展望

脑的正常发育和脑功能的维系需众多呈现空间特异性与高度时效性表达的基因参与，miRNA作为重要的转录后调控因子，对脑部众多基因的表达起着重要的调控作用［30］，而运动作为特殊刺激原同样对脑部基因表达有着广泛的影响。那么，运动刺激是否可能通过影响脑部miRNA而调控脑基因表达？如果是，究竟有哪些miRNA参与了这些基因的调控？目前关于这方面的研究报导甚少，国外大多是针对由miRNA介导的运动疗法来促进某种疾病或创伤康复的机制研究。

研究表明，长期运动通过刺激下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的调节来降低心理压力，缓解焦虑症状，这主要是因为长期运动可降低海马miR-124的表达，使其对肾上腺皮质激素受体Nr3c1抑制减弱，从而使HPA的调节发挥更大的作用［27］。雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路与细胞分化、存活、增殖及蛋白质的合成有关，一旦中枢神经系统mTOR通路受到损伤，磷酸酶和张力蛋白同源基因（PTEN）作为通路的负调节因子可抑制轴突的再生。有研究发现，对脊髓损伤（SCI）动物进行运动干预可通过促进PTEN调节因子miR-21，抑制mTOR通路调节因子mir199a-3p的表达，使轴突再生，mTOR通路得到修复［59］。

对创伤性脑损伤（TBI）小鼠的研究发现，TBI可致海马miR-21过度表达，使海马神经元胞体大小及其分支减小，从而损害小鼠脑组织结构及空间学习、记忆能力。TBI小鼠经过自主跑轮运动后，海马miR-21表达下调，可减少其高表达而导致的损害［44］。基因芯片法检测显示，TBI小鼠跑轮运动训练15天后，其脑功能的恢复还与miR-34a有关［29］。另有研究证明，接受过跑轮训练的小鼠大脑皮层miR-21、miR-92a、miR-874表达上调，miR-138、let-7c、miR-124表达下调，这些mirRNA的表达变化使小鼠在发生TBI后死亡率低，且翻正反射恢复快［57］。

受体相互作用蛋白140（RIP140）是一种转录辅抑制因子，其与核受体结合后能够负向调节多种代谢组织中靶基因的转录。新的研究发现，RIP140在调节大脑脂代谢平衡中起着重要作用。游泳训练可使小鼠大脑miRNA-33表达增加，其能与RIP140的3′端非编码区域序列互补结合来抑制RIP140的表达，使脑胆固醇含量升高。改变RIP140水平会破坏大脑胆固醇平衡，这可能有助于神经系统疾病的治疗［41］。

快速老化小鼠（SAMP）经过8周的自主跑轮运动训练后，与阿尔茨海默病有关的miRNA，如let-7i-5p、miR-29a-3p、miR-29c-3p、miR-30a-5p、miR-98-5p、miR-138-5p、miR-139-5p、miR-140-5p、miR-146b-5p、miR-148b-3p、miR-181a-1-3p、miR-181a-5p、miR-194-5p、miR-342-3p均出现表达上调，miR-28a-5p、miR-337-3p、miR-431-5p、miR-455-5p等与神经退行性病变有关的miRNA的表达也发生了改变［36］。

最近，本研究组发现，大脑有57条miRNA因响应游泳训练而发生了显著性差异表达（22条miRNA上调表达，33条miRNA下调表达）。靶基因预测结果显示，这57条差异表达miRNA广泛地参与了脑部基因的表达调控。该研究结果证实，游泳训练能够引起脑部miRNA的差异表达，进而调控脑部基因的差异表达，证实了“运动-大脑miRNA-基因”三者“关系链”的存在。不难想象，以后人们可以鉴定出更多的、尚未被发现的可应答运动刺激的大脑miRNA。应将研究定位于脑部某一具体部位，进行全方位解析，包括构建不同运动模式下的miRNA文库，并研究其表达谱；找出与这些miRNA对应的靶基因及其表达变化情况，进而预测并证实这些miRNA在大脑的调控功能；从miRNA调控基因表达的视角揭示不同训练刺激下大脑的遗传应答机制。

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Research Progress in the Molecular Mechanism of Exercise Intervention on Improving Learning and Memory Function of Brain

ZHANG Rui-ping1，ZHANG Bo2，QIAN Shuai-wei1，ZHANG An-min1

Both brain aging and cerebral ischemia can lead to the decline of learning and memory function.Exercise intervention can improve brain function through many ways，such as promoting the expression of nerve growth factor in hippocampus，enhancing free radical scavenging，regulating the release of neurotransmitters in the hippocampus，improving the cerebral morphology and regulating the expression of cerebral ischemia factor.Further studies have confirmed that these pathways are related to the changes in the expression pattern of miRNA in the brain.However，there is little research about the regulation of brain gene expression by exercise intervention on miRNA at home and abroad.Current research is also limited to the exercise therapy on some diseases or trauma and lack of direct research on brain miRNA response motor training.Therefore，it will be the research focus to study a specific part of brain in order to conduct a comprehensive discuss and to identify the miRNAs which respond to the sports training and analyse their function.

exercise intervention；brain function；molecular mechanism；miRNA

1002-9826（2017）02-0119-06

10.16470/j.csst.201702016

G804.5

：A

2016-08-26；

：2017-02-08

国家自然科学基金资助项目（31540030）；山东省自然科学基金资助项目（ZR2014CP025）。

张瑞萍，女，副教授，硕士，主要研究方向为运动医学，E-mail：Zrp076@163.com。

1.烟台大学 体育学院，山东 烟台264005；2.海军航空工程学院，山东 烟台264001

1.Yantai University，Yantai 264005，China；2.NavalAeronautical and Astronautical University，Yantai 264001 china.