国内外鱼降钙素制剂不良反应分析研究

田丹+许青+李晓宇+吕迁洲

摘 要 目的：总结国内外应用鱼降钙素致不良反应的种类和干预措施。方法：检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库、PUBMED 截至2017年7月间报道的鱼降钙素致不良反应的个案报道，进行统计分析。结果：一共28例，其中5例国外报道。肌注鱼降钙素后，常见不良反应包括过敏性休克；循环系统反应；胃肠道反应；罕见癫痫、震颤、心绞痛发作以及男性乳房发育等。发作的时间从2 min 到77 d不等。严重而罕见的不良反应多发生于皮下注射药物后。结论：鱼降钙素广泛用于绝经后妇女的骨质疏松预防和治疗，建议皮试后肌肉注射给药，密切观察患者初期体征，保障用药安全。

关键词 鲑鱼降钙素 皮试 不良反应 干预

中图分类号：R977.1 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2017）21-0038-05

Analysis and study of adverse reactions caused by fish calcitonin preparations in China and abroad

TIAN Dan， XU Qing， LI Xiaoyu， LV Qianzhou*

（Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital of Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Objective： To summarize the types and interventions of adverse reactions induced by fish calcitonin preparation at home and abroad. Methods： Case reports on adverse drug reactions induced by fish calcitonin were obtained by searching for internet data banks such as Chinese Journal Full-text Database （CNKI）， Wanfang database， PubMed till July 2017 and then were statistically analyzed. Results： There were a total of 28 cases， in which 5 papers were reported abroad. The most common adverse reactions included anaphylactic shock， circulatory reaction， gastrointestinal reaction and rare epilepsy， tremor， angina attack and gynecomastia and so on. The duration of the attack ranged from 2 minutes to 77 days. Severe and infrequent adverse reactions mostly occurred with subcutaneous injection of the drug. Conclusion： Calcitonin is widely used in the prevention and treatment of osteoporosis in postmenopausal women. Intramuscular injection is recommended after skin test is done. Meanwhile close observation of early symptoms should be strengthened so as to ensure the safety of medication.

KEy WORDS salmon calcitonin； skin test； adverse reaction； intervention

魚类降钙素产生于腮腺，动物实验证明它通过结合和激活降钙素受体发挥破骨作用[1]，由于其与人类降钙素受体结合力强，临床上推荐使用鱼降钙素。目前国内使用的降钙素品种主要有依降钙素注射液（益盖宁）、鲑降钙素注射液（密盖息）、鲑降钙素注射液（邦瑞得）、鲑鱼降钙素喷鼻剂（金尔力）、鲑鱼降钙素鼻喷剂（密盖息）。鲑鱼降钙素的活性成分是由32个氨基酸单链组成的，依降钙素是由 31 个氨基酸构成的合成降钙素衍生物，其鳗鱼降钙素结构中的二硫键为烯键取代而成。目前制剂类型包括注射剂和喷鼻剂。适应证为早晚期绝经后骨质疏松症及老年性骨质疏松症、由骨质溶解或骨质减少引起的骨痛、Paget骨病（变形性骨炎）、继发于乳腺癌、肺癌、骨髓瘤、甲亢、维生素D中毒等因素引起的高血钙症等。然而实际应用过程中，部分患者发生不良反应，且不良反应的种类、干预措施差异较大。本文通过文献检索就国内外鱼降钙素的不良反应进行汇总分析，以便为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库（WanFang）、PubMed，中文数据库以主题词进行检索，检索词为：“降钙素”、“鲑鱼降钙素”、“不良反应”、“过敏”等。PUBMED检索词有“salmon calcitonin”、“case report”、“calcitonin”、“anaphylaxis”等。文献检索时间截止2017年7月，共有符合条件的27篇文献入选[2-28]，总计患者28例。由于缺乏单个患者具体不良反应发生情况和干预措施，本研究未纳入单个医院院内的不良反应报告。endprint

1.2 方法

编制Excel表格，按编号、时间作者、患者情况（年龄、性别、过敏史）、药品、病症、是否皮试、不良反应发生情况、诊断、发生时间、干预措施、是否缓解、是否确认和药物相关等进行分类统计。

2 结果

2.1 患者情况

28例患者，17～84岁，平均年龄59.6岁。其中男5例（占17.86%），年龄（49.4±24.7）岁；女23例（占82.14%），年龄（61.9±14.1）岁。仅一例54岁女性有青霉素过敏史，其他患者均无或未写明过敏史。患者病症以骨质疏松为主，其次为骨折和腰椎退行性病变，仅一例患者因腰腿疼痛接受鱼降钙素治疗[11]。

2.2 用药情况

检索到的文献中使用的药物种类有鲑降钙素注射液24例、依降钙素注射液2例和喷鼻剂2例。首次给药剂量一般为50 IU/d，或者隔天100 IU，使用喷鼻剂的2例患者首次吸入鲑鱼降钙素制剂100 IU[23]。2例患者无既往过敏史，但在使用鲑鱼降钙素1 IU皮试时即出现过敏性休克[12，21]；一名西班牙女性患者对鲑鱼降钙素注射剂皮试阳性，但对鼻喷剂刺激试验阴性[27]。

2.3 不良反应特点和时间

多数患者以循环系统和消化系统不良反应为主要特征，按男女分组后，发现男性发生神经系统的不良反应 3例，变态反应1例，另外一例比利时男性患者发生男性乳房发育[22]，归类于其他不良反应（表1）。用药后发生不良反应的时间变化很大，从2 min到77 d不等，其中14例为用药后1 h 内，7例为用药后1 d内，7例为用药1 d以上（2位患者分别于给药后30 d和77 d发生不良反应）。其中不良反应发生时间最快的为第1 次用药2 min 后。

3 讨论

3.1 药物皮试

28 例中仅1例有青霉素过敏史。皮肤敏感试验为0.2 ml 鲑鱼降钙素（1 ml︰50 IU），用生理盐水稀释至1 ml，皮下注射0.1 ml（1 IU）。15例描述用药前进行皮肤敏感试验，其中3例皮肤敏感试验结果为阳性[12，21，27]，Porcel等[27]报道的西班牙女性患者密盖息注射液皮试阳性，但是鼻过敏试验阴性；而且该病人接受100 IU鲑鱼降钙素喷鼻剂（Calsynar？）隔日一次，连续治疗四年有良好的耐受性，但是在第五年一次使用降钙素后她出现鼻、眼瘙痒，出汗，症状一直反复出现在每次用药后直到停药。停药一年后，病人开始肌肉注射鲑鱼降钙素注射剂（密盖息100 IU）治疗。最初10针注射患者显示很好的耐受性，但间隔20 d后再次注射患者出现鼻炎、结膜炎，出汗和腹部不适的直接反应。可以判断该患者发生IgE介导的超敏反应。针对国内外制剂说明书对鲑鱼降钙素使用前是否皮试的问题，张翠莲等[29]进行的质量研究发现4厂家样品中相关肽和降钙素 C的含量均符合规定，且进口与国产品中相关肽和降钙素 C含量未见明显差异，侧面说明进口与国产说明书中做皮试要求的不同从制剂质量方面尚不能提供支持，建议以相应说明书为准。

3.2 注射方式与不良反应程度

患者使用鱼降钙素注射剂的方式主要包括肌肉注射、皮下注射和皮内注射。国内报道中1例81岁女性患者皮下注射50 IU后1 h出现心绞痛发作[10]；1例48岁女性当即出现过敏性休克[13]，1例46岁女性出现全身抽搐伴有意识模糊[24]，1例72岁男性出现罕见的嗜睡[16]。另外3位外國患者（2男1女）接受皮下注射后分别发生广泛震颤[26]、男性乳房发育症[22]、间歇性和强直阵挛性发作[23]。这些不良反应较为严重且罕见，虽然病例数较少，并不能据此作为推断注射方式与不良反应差异的直接证据，并且说明书中推荐皮下注射和肌肉注射同样适用于骨质疏松、Paget骨病、神经营养不良症等病症，但是为保证不良反应的发生率最低，在临床应用中应尽量皮试后肌肉注射给药。

3.3 不良反应临床表现及治疗

3.3.1 轻度不良反应

对于面颊部发红，皮温升高，无痒感，无皮疹或存在腹部绞痛、尿频、尿急、腹泻的患者，停药，未予其他治疗干预措施，症状于1 h～5 d逐渐缓解。6例肌肉注射鲑鱼降钙素的患者出现不同程度的皮疹或红斑，痒痛难耐，多给予抗过敏药物如西替利嗪、氯苯那敏，炉甘石洗剂外用缓解痒痛等治疗[5-7，11，15，28]。

3.3.2 循环及神经系统不良反应

发生循环系统不良反应有15例，均为女性，主要表现为头晕、面部潮红、心悸。神经系统方面的不良反应主要包括晕厥、耳鸣、视物模糊、意识模糊、癫痫、震颤、痉挛等，其中男性3例，女性5例。其中一位男性患者皮下注射50 IU后15 min出现嗜睡、可被唤醒、对答切题，但很快又进入沉睡状态，一直持续10 h。鲑鱼降钙素肌内和皮下注射的生物利用度为70%，1 h达血浆峰值，半衰期70～90 min[30]。5～6个半衰期即10 h左右，与患者嗜睡反应的持续时间基本一致。血中药物5～6个半衰期后可清除95%以上，因此推测嗜睡反应与降钙素有关。且嗜睡反应发生于注射后1 h内，此时刚好是降钙素达峰时间。

3.3.3 变态反应

1例50岁女性患者肌肉注射约2 min后发生急性过敏性休克[19]，血压86/50 mmHg，心率125，立即建立静脉通道，滴注复方林格氏液500 ml，吸氧，异丙嗪25 mg，胃复安10 mg肌肉注射未见好转，心电监护显示1度房室传导阻滞，立即给予阿托品5 mg，异丙肾上腺素5 mg静脉注射，复测血压80/45，给予0.9%盐水16 ml+多巴胺20 mg，以3 ml/h的速率静脉泵入症状无明显缓解，呈嗜睡状，双侧瞳孔等大等圆，直径约 0.3 cm，对光反射灵敏，大汗淋漓，心率降至 50 次/min，心电监护提示频发室性早搏，立即给予胺碘硐 150 mg + 5% 葡萄糖注射液 20 ml 静脉泵注，约30 min 后转为窦性心律，生命体征恢复平稳。4例发生过敏性休克的患者（其中2例过敏性休克发生于皮试阳性后[12，21]）立即给予异丙嗪注射液25 mg肌内注射，地塞米松注射液5 mg加入0.9%氯化钠注射液20 ml中静脉推注，随后加用质子泵抑制剂预防应激性溃疡，中效激素抗过敏。endprint

鲑鱼降钙素是一种多肽类生物制剂，由于制剂本身的问题，易引起患者的过敏反应，甚至休克。对有过敏史患者，医务人员用药前应详细询问。用药初期应密切观察、仔细询问患者的病情变化，包括其面色、口唇和皮肤情况等，一旦发现异常，须立即停药，并采取积极的治疗措施。

3.3.4 其他罕见不良反应

Vankrunkelsven等[22]报道的一例不良反应为男性乳房发育，患者初始治疗骨质疏松连续20 d每日皮下注射100 IU的鲑鱼降钙素，之后改为100 IU，每周3次。治疗11周后，病人主诉两个乳头疼痛。检查显示明显的男性乳房发育症。触诊显示清楚的乳晕圈，右侧5 cm×5 cm，左侧1 cm×2 cm。排除导致男性乳房发育症的原因之后，如肺癌、睾丸肿瘤、肝硬化、其他药物等。推断男性乳房发育症可能是由于注射鲑鱼降钙素所引起的，所以停药5 d后疼痛消失，乳房大幅度减小。当2周后重新启动降钙素治疗，1周后疼痛复发。超声和乳房X光检查显示了明显的双侧乳腺增生腺体组织。进一步确认了和该药物的相关性。这种作用可能与鲑鱼降钙素对垂体腺的影响有关。对于低内源睾酮的男性患者在使用降钙素时需小心本并发症。

Chung等[24]报道的1例罕见高钙血症，患者为46岁台湾女性，为治疗乳腺癌皮下注射100 IU降钙素第8天出现恶心、面部潮红和躁动。第9天患者跌倒，血压升高，心率120次/min，体温升高，间歇性全身抽搐。立即予生理盐水在1 L/h时水合，呋塞米5 mg/h和10%的硫酸镁、安定，同时给予苯妥英钠300 mg、加巴喷丁每日1.2 g。正常情况下，由于降钙素具有抑制破骨细胞的活性，可抑制骨盐溶解，阻止骨钙由骨释放，因骨骼对钙的摄取仍在进行，故可产生降低血钙作用。因此适应证中有高血钙症，这种看似矛盾的结果可能是由于降钙素受体功能不全或外源性降钙素激活1 α-羟化酶所致。

3.4 药品的储存

鲑鱼降钙素制剂应贮藏在冰箱内（2～8 ℃）保存。张伟标[15]报道的皮疹不良反应就与患者的储存药物不规范相关。该患者拿回家中7 d未在冰箱内保存，且气温较高，药物可能发生变化。这也提示我们，临床使用降钙素应注意保存条件。

4 结论

降钙素是一种调节骨钙代谢的内源性肽类激素，主要由甲状腺内的滤泡旁细胞所分泌，其在人体内的分泌和储备功能随着年龄的增加而逐渐下降[31]，可有效调节破骨细胞的活性和增生，抑制骨吸收并降低骨轉换率。绝经后妇女发生骨质疏松症及其相关的骨折率均显著高于男性，因此在使用鱼降钙素后，发生不良反应的几率也会大大增加，这也是本研究汇总的女性患者明显高于男性患者的原因之一。但是这种性别的差异与使用鱼降钙素发生不良反应的几率及注射方式与不良反应的发生率有无相关性，还有待大型的多中心临床随机对照试验加以证明。

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