Vaspin与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征相关性研究进展

周抚名++++++吴海莺++++++白忠

[摘要] 丝氨酸蛋白酶抑制剂Vaspin是一种来源于内脏脂肪组织的新的脂肪因子类型，其与葡萄糖和脂质代谢密切相关，并且参与内皮功能受损与系统炎症进程，同时与氧化应激关联。Vaspin与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的发生、发展有着紧密关联，本文对Vaspin与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征之间可能的相关机制进行了综述，同时就其研究方向及热点进行了简要探讨。

[关键词] 阻塞性睡眠呼吸暂停；代谢综合征；脂肪因子；丝氨酸蛋白酶抑制剂

[中图分类号] R563.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）11（b）-0027-04

[Abstract] Vaspin， a serine protease inhibitor-derived from visceral adipose tissue， has been recently identified as a novel adipokine， which closely related to glucose and lipid metabolism. It participates the process of inflammation and endothelial function impairament， correlated with oxidative stress， simultaneouly. Vaspin is closely related to the occurrence and development of obstructive sleep apnea. This article reviews the possible mechanisms between Vaspin and obstructive sleep apnea hypopnea syndrome. At the same time， the research direction and hot spot are discussed briefly.

[Key words] Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome； Metabolic syndrome；Adipokine； Serine protease inhibitor

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hyponea syndrome，OSAHS）主要表现为夜间睡眠打鼾，反复呼吸暂停，频繁发生低氧血症、高碳酸血症等，是多种心脑血管疾病及代谢性疾病的相关危险因素。OSAHS患者交感神经兴奋性增加、血管内皮功能受损、内分泌紊乱、系统炎症等多种机制参与，共同促进冠心病、高血压、糖尿病等多器官、多系统疾病的进展。近年来，其发病率逐年增加，已成为危害人类健康的重要疾病之一。

1 Vaspin简介

Vaspin是Hida等[1]于2005年在2型糖尿病肥胖大鼠动物模型，即OLETF 大鼠的腹腔白色脂肪中，首次发现的一种mRNA高表达的新的脂肪因子类型。随后，发现该基因在大鼠和人的皮下脂肪中均有表达，但内脏脂肪组织中的表达水平明显高于皮下脂肪组织。Vaspin蛋白是丝氨酸蛋白酶抑制剂（Serpin）家族中A亚家族的12号成员，即Serpin A12，其总长度135 bp，由9个α-螺旋、3个β-折叠及1个活性中心环组成。与其他脂肪因子类似，Vaspin参与机体能量代谢平衡，与炎症及免疫系统的调节有关，在维持机体稳态中发挥着重要的功用。Li等[2]进一步认为，Vaspin能够改善肥胖，改善胰岛素敏感性，参与葡萄糖和脂质代谢，并具有抗炎作用，与心、脑血管事件的发生密切相关。Vaspin于人的白色脂肪组织高表达，且在肝脏、胃、胰腺和下丘脑等组织中分别有不同水平的表达，这提示Vaspin可能是通过作用于多个靶器官而发挥生理作用。而严重OSAHS患者的Vaspin水平明显高于正常对照组，且睡眠后比睡眠前Vaspin水平高[3]，提示Vaspin與OSAHS具有一定相关性。

2 Vaspin与OSAHS发生、发展的相关机制

2.1 Vaspin在OSAHS脂质代谢异常中的作用机制

OSAHS与肥胖相关，特别是与腹部及颈部肥胖密切相关，肥胖加剧OSAHS，而OSAHS患者长期缺氧，致使内分泌失调、脂质代谢紊乱，进一步刺激食欲，愈加加重肥胖。胡碧等[4]研究进一步予以论证，肥胖未合并MS组及肥胖合并MS组患者颈围、腰围、颌面部异常、咽腔狭窄、扁桃体或舌体肥大检出率均高于正常体重组，并且肥胖合并MS组患者腰围大于肥胖未合并MS组。正常体重组、肥胖未合并MS组、肥胖合并MS组患者OSAHS检出率分别为37.5%、60.9%、90.0%，呈明显上升趋势，与此同时，其AHI均值亦升高。并且，随着体重的减轻，AHI也会有明显下降，呼吸暂停、嗜睡等各项临床症状也会有明显改善。

Pan等[5]研究表明，内脏脂肪组织Vaspin mRNA表达主要与体重指数、腰臀比、体脂百分含量等呈明显正相关性，且OSAHA组患者较正常对照组Vaspin水平显著增高。其次，非肥胖者血清Vaspin水平调节也不同于之前报道的肥胖者中的调节。Owicimska等[6]研究表明，升高的Vaspin水平能够降低食物摄入量。第三，从Vaspin分泌的昼夜节律来看，餐后和禁食时间延长，以及不规则的饮食能显著降低血清Vaspin水平，提示能量摄入本身对血清Vaspin水平有抑制作用。因此，推测Vaspin可通过饮食调节，从而防止OSAHS患者的病情加重。

Nakatsuka等[7]认为，Vaspin是一种新型的内质网表面GRP78/mtj-1（细胞表面的分子量为78 kD葡萄糖调节蛋白）的复杂配体，其信号通路导致应激诱导的内质网代谢紊乱，包括肥胖、葡萄糖耐受不良和肝脂肪变性等作用。Liu等[8]进一步的研究则表明：Vaspin能够促进3T3-L1前脂肪细胞分化，促进脂质在细胞内的积累，并且呈剂量依赖性地增加分化相关因子。可推测Vaspin通过调节脂质聚集和脂肪细胞分解失衡与OSAHS患者脂质代谢紊乱关联。endprint

2.2 Vaspin在OSAHS胰岛素抵抗中的作用机制

OSAHS的动物模型研究表明，血清Vaspin水平与空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数水平呈正相关[9]，提示Vaspin程度的改变可能在OSAHS胰岛素抵抗发生过程当中具有一定作用。当给予肥胖小鼠重组的Vaspin后，小鼠的糖耐量、胰岛素敏感性明显提高，同时干扰了胰岛素抵抗候选基因的表达[1]，而长期使用胰岛素增敏剂或胰岛素治疗也会下调Vaspin的表达[10-11]。Hida等[1]认为Vaspin基因表达上调是拮抗某种未知蛋白的作用，是肥胖和胰岛素抵抗的一种代偿反应，增加及上调Vaspin基因表达可能减少胰岛素抵抗。另外，Vaspin基因转入的小鼠可免于饮食失衡导致的肥胖、糖耐量损伤以及脂肪肝，而Vaspin基因缺失的小鼠则发展为糖耐量受损，则进一步证实Vaspin与糖代谢密切相关。

蒋先淑[12]认为，Vaspin能够特异性地与激肽释放酶（KLK7）结合，抑制胰岛素分解，进而改善肥胖及胰岛素抵抗的进展。其次，外源性给予胰岛细胞Vaspin可以上调胰岛细胞Vaspin水平的表达，且与对照组相比，干预组胰岛素分泌水平出现明显增高，而反映胰岛细胞分泌功能的C-肽在两组之间却没有显著性差异[13]。这进一步说明，Vaspin可能是通过抑制胰岛素的降解而产生作用。第三，中枢性给予Vaspin能够抑制大鼠肝葡萄糖生产和提高胰岛素的敏感性[14]。此外，血糖控制良好的糖尿病女性患者较血糖控制不佳的患者者血清Vaspin水平低[15]。因此，推测Vaspin可能通过抑制OSAHS患者糖原分解、胰岛素降解从而改善OSAHS患者胰岛素抵抗，进一步改善OSAHS患者糖耐量受损、糖尿病等的相关情况。

2.3 Vaspin在OSAHS内皮功能受损与系统炎症中的作用机制

Vaspin可以减轻脂肪组织炎症并缓解炎症的发展。通过抑制NF-κB、MAPK及PI3K/Akt等信号通路，来减少高糖诱导的血管内皮细胞的增生及激活，并且在脂肪组织中，Vaspin通过抑制白色脂肪组织中的促炎因子resistin、TNF-α等的表达而发挥抗炎作用[1]。Zieger等[16]进一步证实：Vaspin表达明显的3T3-L1细胞减弱炎性因子如IL-6、MCP-1和TNF-α分泌。外源性给予Vaspin处理3T3-L1细胞，能够减少细胞内细胞因子激活和促炎信号（NF-κB）。

Vaspin是一个抗动脉粥样硬化因子。Vaspin可通过增加氧化亚氮的水平，增强内皮型一氧化氮合酶（eNOS）和二甲基精氨酸氨基水解酶（DDAH）活性，抑制eNOS分解抑制剂——不对称二甲基精氨酸（ADMA）的分解[17]。一氧化氮（NO）的增加造成内皮祖细胞（EPC）向血管内皮损伤的位点迁移增强，促进血管内皮细胞的再生，减少粥样斑块形成的风险。另外，研究发现不稳定型心绞痛患者Vaspin表达水平明显降低，而服用阿托伐他汀更能明显增加血清Vaspin水平，这也在一定程度上佐证Vaspin与心血管疾病密切相关。张淑伟等[18]也报道，丹红注射液可以有效改善急性冠脉综合征患者血清Vaspin水平，且其治疗效果与治疗前血清Vaspin水平呈负相关。

OSAHS患者发生心血管事件的风险显著增加，认为其发生的机制主要与交感神经激活、系统性炎症、内皮功能受损等病理生理改变有关[19]。张善涛[20]发现NO与AHI呈负相关，NO越低则OSAHS越重，而血清内皮素、肾上腺素质素与AHI呈正相关，并且OSAHS患者治疗后NO增高，提示OSAHS患者存在血管内皮功能受损。血管内皮功能受损促进全身炎性反应，炎性反应会加重血管内皮功能障碍，共同促进OSAHS的进展[21]。因此，Vaspin可能通过减轻组织炎症并减缓病情的进展，并且能够促进血管内皮细胞的再生，从而缓解OSAHS患者动脉粥样硬化的进展，进而改善OSAHS患者冠心病的预后。

2.4 Vaspin在OSAHS氧化应激中的作用机制

氧化应激是体内氧化与抗氧化作用失衡的结果，是多种疾病发生发展的一个重要环节，OSAHS患者夜间睡眠紊乱可加重氧化应激状态，而氧化应激失衡则参与了糖尿病、胰岛β细胞损伤、动脉粥样硬化、高血压等疾病的发生。黄建钗等[22]分析发现，OSAHS患者NADPH氧化酶（NOX）活性升高，而与无高血压的OSAHS患者相比，OSAHS伴高血压具有更低的NO、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）[23]，可见伴高血压的OSAHS患者氧化应激显著失衡。

Vaspin通过信号转导与转录激活因子来调控氨基水解酶Ⅱ的表达，从而降低ADMA水平，继而增加eNOS活性[24]。其次，增加NOS和NO的水平，进而促进血管舒张，改善高血压、动脉粥样硬化。此外，Vaspin通过抑制NADPH氧化酶所致的活性氧类的激活阻断半胱天冬酶-3的激活，从而抑制了丙酮醛诱导的内皮细胞凋亡[25]。也有相关研究报道，Vaspin在自发高血压大鼠中可能是通过抗氧化和抗炎机制抑制外周血管生成，抑制舒張压的升高[26]。因此，可推测Vaspin能够改善OSAHS患者氧化应激，可能通过促进血管舒张、抑制内皮细胞凋亡以及外周血管生成，改善相关性高血压的进展。

3 结语

根据最新提出的“肥胖矛盾”的观点[17]，认为虽然肥胖是心血管疾病的的一个危险因子，但在心力衰竭时，肥胖和超重患者对比正常者有更好的预后，认为是心脏和血管附近脂肪组织产生的脂肪因子的保护效应。目前倾向认为脂肪因子的水平与脂肪组织含量呈正相关，以此推测，Vaspin可能主要与脂肪含量呈正相关，在一定范围内可能代表OSAHS的严重程度，与此同时，高水平的Vaspin对OSAHS可能具有保护作用，通过调节糖脂代谢、减轻内皮功能损伤和组织炎症、减缓氧化应激改善其相关并发症的进展，并改善其预后。不同强度运动可显著上调Vaspin mRNA、Vaspin蛋白的表达水平，运动强度越大，上调越明显[27]，这可能是OSAHS患者适量的体育运动能够减轻OSAHS症状及预后的一个有意义的解释。此外，女性患者其血清Vaspin水平比男性高，这可能也是OSAHS患者男性较女性发病率高的一个原因。endprint

然而，血清Vaspin的表达受多种因素的影响，包括激素、年龄、饮食及运动等，同时某些降糖药物如二甲双胍、GLP-1激动剂、胰岛素、噻唑烷二酮类及他汀类降脂药物对Vaspin的表达有不同程度的作用，另外体脂含量亦是一个重要的影响因素。因此，完全理清Vaspin的作用机制存在很大的难度。尽管目前研究表明Vaspin与肥胖、OSAHS具有一定的相关性，但尚未达成共识，其与OSAHS发病相关机制还需进一步的研究和证实。有研究表明，重度OSAHS治疗前和2个月nCPAP治疗后其舒张压、AHI和Vaspin明显降低[8]，但仍需要大样本的数据来加以完善和论证。目前很多Vaspin的相关实验也未能排除体重变化对Vaspin水平的影响。此外，手术及其他治疗方式对OSAHS患者Vaspin水平影响的相关研究也无报道。就当前的研究来看，Vaspin可能具有改善糖耐量受损及糖尿病情况、减缓冠心病及高血压进展的作用，而人体内外给予Vaspin是否能影响OSAHS的病程和发展以及减缓其相关并发症暂无相关报道，需进一步的研究和证实。

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