左心疾病相关性肺动脉高压患者血浆GDF-15 BNP的水平及意义

贝雪艳, 李 军， 曲忠慧， 马秀芬， 李秀华

(1.承德医学院附属医院老年病科， 河北 承德 067000 2.承德护理职业学院， 河北 承德 067000)

左心疾病相关性肺动脉高压患者血浆GDF-15BNP的水平及意义

贝雪艳1,2, 李 军1， 曲忠慧1， 马秀芬2， 李秀华1

(1.承德医学院附属医院老年病科， 河北 承德0670002.承德护理职业学院， 河北 承德067000)

目的测定左心疾病患者血浆生长分化因子-15(GDF-15)、BNP水平，探讨其与肺动脉收缩压的关系。方法选取我院2015年12月至2016年12月左心疾病患者163例，所有患者入院一周内均行超声心动图检测肺动脉收缩压(PASP)，参照2009年美国肺动脉高压指南以PASP>40mmHg作为诊断肺动脉高压的依据，其中不合并肺动脉高压患者72例为对照组，合并肺动脉高压患者91例(PH-LHD组)。并将PH-LHD组分为轻度PASP(40-59mmHg)30例、中度PASP(60-79mmHg)35例、重度PASP(≥80mmHg)26例。采用酶联免疫吸附试验(ELISA法)测定血浆中GDF-15、BNP的水平。结果GDF-15值：重度PH-LHD组>中度PH-LHD组>轻度PH-LHD组>对照组，(P<0.05)。BNP值：重度组PH-LHD>中度组PH-LHD>轻度组PH-LHD>对照组，(P<0．001)。血浆中GDF-15、BNP与PH-LHD患者肺动脉压呈正相关(r=0.558，r=0.789,P<0.O5)。Logistic回归分析显示，GDF-15、BNP升高是左心疾病患者肺动脉高压形成的独立相关因素。结论血浆中GDF-15、BNP水平与左心疾病相关性肺动脉高压的PASP有相关性，并随着肺动脉压的升高而升高，GDF-15、BNP是左心疾病患者发生肺动脉高压的危险因素。

GDF-15； BNP； 肺动脉高压(PH)； 左心相关性肺动脉高压(PH-LHD)

左心疾病相关性肺动脉高压(PH-LHD)是肺动脉高压(PH)中最常见的类型[1]，是进展迅速的致死性疾病。2015年欧洲肺动脉高压指南，将PH-LHD归属于第二大类肺动脉高压[2]。PH-LHD的主要特征是在左心疾病的基础上出现肺动脉阻力进行性升高，最终导致右心衰竭而死亡。随着缺血性心脏病和高血压等引起的左心疾病的发病率增加，PH-LHD也逐渐引起临床医生的重视。有研究显示GDF-15、BNP在特发性肺动脉高压与肺血栓栓塞症中的表达水平高于正常肺组织,但在PH-LHD中尚无有关研究。本研究旨在观察PH-LHD患者血清GDF-15、BNP水平与肺动脉收缩压的关系，以探讨左心疾病患者肺动脉高压形成的因素。

1 资料与方法

1．1研究对象：研究组为我院2015年12月至2016年12月在我院住院的左心疾病(LHD)患者共163例，其中合并PH的左心疾病患者91例(PH-LHD组),不合并PH的左心疾病患者72例(对照组)。所有患者均在入院1周内行超声心动图检测肺动脉收缩压(PASP)，参照2009年美国肺动脉高压指南：以PASP>40mmHg作为诊断PH的诊断依据[3]，根据PASP将PH-LHD组分为轻度PASP(40-59mmHg)30例、中度PASP(60-79mmHg)35例、重度PASP(≥80mmHg)26例。PH-LHD组和对照组的年龄、体重指数均无统计学意义，所有纳入患者均排除妊娠、哺乳、重大手术史，排除LHD以外的其他PH病因疾病。抽取空腹静脉血2mL,抗凝离心后取血浆,采用上海西唐生物科技有限提供试剂盒,严格按照说明进行酶联免疫吸附试验(ELISA法)测定血浆中GDF-15、BNP的水平。临床资料：记录患者一般资料，超声心动图相关指标。

2 结 果

2．1PH -LHD组GDF-15、BNP水平高于对照组，差异具有统计学意义，P<0.O5。见表1。

分组例数GDF-15(ng/L)BNP(pg/L)PH-LHD组911568.18±355.04936.24±212.56对照组72944.16±292.82209.41±94.27

注：与对照组比较P<0．05

2.2通过组间比较PH-LHD组的轻度、中度、重度之间的GDF-15、BNP水平有差异，并且随着肺动脉压的升高而升高。各组间比较差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3采用Spearman检验分析，GDF-15、BNP与PASP存在正相关性(r=0.558，r=0.789，P<0.01)。

2.4多因素非条件Logistic回归结果，以GDF-15、BNP及甘油三酯、胆固醇、尿酸、血胆红素、ALT、AST、肌酐、尿素氮临床生化指标作为自变量进行多因素非条件Logistic回归分析，最终进入回归模型的是GDF-15和BNP，其为肺动脉高压的独立影响因素(OR=1.207、1.416，P<0.O1、P<0.01)。见表3。

表2 PH-LHD组PH分级和对照组血浆GDF-15 BNP水平比较

注：与对照组比较P<0．05，组间比较GDF-15 P<0．05，BNP P<0．001

表3 多因素Logistic回归分析结果

3 讨 论

左心疾病相关性肺动脉高压( PH-LHD)病理生理机制非常复杂，研究显示长期左心疾病患者中，在炎性反应、缺氧等因素下，造成肺血管内皮受损，细胞因子及血管活性物质的异常，发生肺动脉反应性重构[4]。如何更好地了解PH-LHD形成的相关因素，以便于临床早期进行评估及干预，这是众多学者研究的课题。

生长分化因子-15最初被描述为巨噬细胞抑制性细胞因子1，属于转化生长因子-B超家族的成员之一，是与应激反应有关的转化生长因子。正常情况下GDF-15能在人体组织中的表达很微弱，但在某种病理状态下，如炎症反应、组织损伤等情况下的表达水平会显著升高。近年来，它正在成为一个新兴的生物标志物，对心力衰竭(HF)、急性冠状动脉综合征(ACS)和急性肺栓塞患者预测死亡率和不良事件[5]。Nickel[6]等研究发现，肺动脉高压患者的肺组织中GDF-15的表达水平明显高于正常肺组织，肺微血管内皮细胞增殖与凋亡与GDF-15蛋白浓度的高低相关，表明其在维持肺动脉高压患者肺血管内皮细胞稳态发挥着重要作用。本研究发现合并肺动脉高压患者组血浆中的GDF-15水平明显高于不合并肺动脉高压患者的水平，并与肺动脉高压的严重程度呈正相关，同时Logistic分析显示GDF-15是肺动脉高压形成的独立危险因素，GDF-15可能通过炎症反应参与了肺动脉高压的发生。

BNP是钠尿肽家族中的一员，大部分BNP是由左心室中的前体蛋白分泌的一种氨基酸多肽。BNP在各种病理条件下均会升高，特别是在心室超负荷的扩张压力提高使循环容量升高，可迅速刺激BNP基因的表达，是心力衰竭监测的灵敏指标。Leuchte[7]等研究发现血浆BNP的水平与平均肺动脉压力，肺微循环血管阻力及右心房压力呈正相关，与右心室功能障碍的严重程度相关。肺动脉高压时可诱导炎性介质释放、炎症细胞浸润，使肺血管发生重构，BNP 可减少氧自由基的产生，因而可减轻炎症的氧化应激作用[8]。BNP能促进细胞合成环磷鸟苷(cGMP)，并减轻血管平滑肌细胞增殖，从而抑制血管重构。研究发现血浆BNP水平与肺动脉压有一定相关性[9]，本研究结果与之一致。同时，肺脏也是代谢BNP的主要场所，随着左心相关性肺动脉高压的进展，患者的毛细血管网也受到一定程度的损伤，BNP被清除的能力下降，水平升高[10]。本研究结果显示BNP可能参与了肺动脉高压的发生、发展。

综上所述，在左心疾病患者中血清GDF-15、BNP水平与肺动脉收缩压呈正相关，并随着肺动脉收缩压的增高而增高，是左心疾病患者形成肺动脉高压的独立危险因素，GDF-15、BNP可能参与了左心疾病肺动脉高压的形成，并为左心疾病相关性肺动脉高压患者提供一定的临床参考价值，但具体机制尚不清楚，有待于进一步研究。

[1] Guazzi M，Borlaug BA. Pulmonary hypertension due to left heart disease[J].Circulation，2012,126(8):975～990.

[2] Craig B. Clark, DO, Evelyn M. Horn, et al. Group 2 pulmonary, hypertension pulmonary venous hypertension epidemiology and pathophysiology craig B[J].Cardiol Clin,2016,34(1)：401～411.

[3] Simonneau G ,Gatziulis MA, Adatia I,et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension[J].Am Coll Cardiol,2013,62(25):D34～D41.

[4] Corte TJ，McDonagh TA，Wort SJ．Pulmonary hypertension in left heart disease:a review[J].Int Cardiol，2012;156( 3):253～258．

[5] Richter B, L Koller PJ,Hohensinner G,et al.2013. A multi-biomarker risk score improves，prediction of long-term mortality in patients with advanced heart，failure[J].International Journal of Cardiology,168:1251～1257.

[6] Nickel N, Kempf T,Tapken H. Growth Differentiation Factor-15 in Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension[J].Respiratory Research,2011,12:62.

[7] Leuchte HH，Holzapfel M，Baumgartner RA，et al. Clinical significance of brain natriuretic peptide in primary pulmonary hypertension[J].Am Coll Cardiol，2004，43(5)：764～770.

[8] Goto K，Arai M，Watanabe A，et al． Utility of echocardiography versus BNP level for the prediction of pulmonary arterial pressure in patients with pulmonary arterial hypertension[J].Int Heart，2010，51( 5):343～347．

[9] Dentali F，Donadini M，Gianni M，et al． Brain natriuretic peptide as a preclinical marker of chronic pulmonary hypertension in patients with pulmonary embolism[J]．Intern Emerg Med，2009，4( 2):123～128.

[10] Nagai T,Anzai T,Kaneko H.C-reactive prtein overexpression exacerbates pressure overload-induced cardiac remodeling through enhanced inflammatory response[J].Hypertension,2011,2:208～215.

1006-6233(2017)12-2025-03

李秀华

A

10.3969/j.issn.1006-6233.2017.12.026