孕期PM2.5暴露对出生后个体的后期发育的影响研究进展（综述）

徐 艳 江德裕 丁维俊

WHO在2006年的“全球空气质量指导值”中将PM2.5作为新增加的空气污染指导指标，我国在2012年国务院批准发布的《环境空气质量标准》（GB3095-2012）中也将PM2.5作为新增的颗粒物指标,用来评定空气的污染程度。妊娠期是胎儿发育的重要时期，对环境压力的变化高度敏感。如果孕妇长期高暴露于空气污染下，PM2.5作为成份复杂、携带众多毒性物质的细小颗粒，可以通过呼吸系统进入孕妇体内，并随血液循环而影响胚胎的发育。这种由于环境压力造成的胚胎毒性不但对胚胎当时的发育产生不良作用，而且对出生后新生个体的后期发育也会产生潜在的不良影响。过去研究的焦点多集中在PM2.5对胚胎发育时期的不良影响，很少关注出生后的个体发育情况。本文就孕期PM2.5暴露下的新生个体后期的发育情况做一综述。

1 对出生后心血管系统的影响

有文献报道[1]，产前高暴露于空气污染环境中,PM2.5可能会破坏调节胎儿生长发育的生物机制，会使儿童期容易受到心血管疾病的影响,也会增加成年后心血管健康的不良风险。Tanwar V等[2]进一步通过动物实验揭示其影响机制，发现PM2.5可通过引发胚胎小鼠心脏的急性炎症反应，从而激活心肌中的基质金属蛋白酶（MMPs），尤其是MMP-9，降解心肌细胞外基质（ECM）中的胶原蛋白，降解后的胶原蛋白在心肌发生沉积，引起心肌基质重塑，这种重塑，会导致成年鼠心脏结构和功能发生改变，表现在心肌收缩力减弱，心肌纤维化，心肌组织重量增加但质量降低等方面，进而引发不同程度的心功能障碍。Chen H等[3]研究发现孕期PM2.5的暴露可以降低胚胎小鼠心脏发育过程中转录因子GATA-4和Nkx2-5的表达水平，这两者都是心脏形成的关键因子，其表达下调会增加胚胎心脏组织结构异常的风险，出现心血管畸形，会导致出生后先天性心血管疾病。Fetterman JL等[4]研究也发现，产前暴露于烟草烟雾污染的动物模型，成年后其心脏氧化应激和动脉粥样硬化的概率会增加。因此，胚胎期PM2.5暴露会增加新生个体心脏后期发育的疾病。Breton CV等[5]观察到PM2.5对心血管系统的影响可能是由于产前而非产后暴露，这种早期血管变化对成人心血管疾病的影响机制尚不明确。然而，对空气污染物的监管以及注重限制产前接触仍然是重要的公共卫生目标。

2 对出生后神经系统的影响

研究表明[6]，产前母体空气污染物暴露可能与胎儿出生后的智力、注意力和记忆力发展的迟缓有关，有趣的是，不同性别的神经发育对PM2.5暴露的敏感毒性是不一样的，男孩对产前空气污染压力更为敏感，故导致出生后男孩比女孩的专注力明显下降，智力发展水平相对迟缓。Allen JL等[7]也发现早期空气污染暴露会增加自闭症、缺血性中风、精神分裂症和抑郁症的风险，会导致认知能力下降。动物实验研究表明[8]，PM2.5可通过引发神经炎症而影响神经系统的发育，其作用是很明显的。神经炎症一方面可以激活神经组织中的小胶质细胞而影响神经系统的发育。小胶质细胞起源于中胚层，在神经发育早期就已存在，均匀地分布于整个中枢神经系统[9]，是中枢神经系统中的重要的神经免疫细胞，感受着各种刺激并第一时间作出反应，当其被过度激活后会诱发释放大量的神经炎症因子，炎症因子的堆积会导致神经中毒[10]；另一方面神经炎症可以在妊娠中晚期扰乱正常神经细胞的凋亡，影响神经髓鞘的产生以及中脑腹侧被盖区（VTA）神经元突触的剪切和成熟[11]。正常神经细胞凋亡是正常的神经分化的一部分，这种分化通常发生在怀孕中期到晚期，故PM2.5可通过干扰神经细胞的凋亡来影响胚胎神经系统的发育。另外，Patterson SL等[12]研究发现，神经炎性反应还可能会降低脑源性神经营养因子（BDNF）在海马神经突触的记忆相关可塑性过程中的表达。产前PM2.5暴露可能与出生后的认知和行为的改变有关[13～14]。

3 对出生后呼吸系统的影响

研究表明[15～16]，胚胎期PM2.5暴露，胎儿出生后容易患呼吸系统疾病。Tang W等[17]通过动物实验，揭示胚胎小鼠母亲PM2.5暴露会导致胎儿肺部功能障碍，其中肺上皮细胞上皮-间充质转化（EMT）可能在母亲PM2.5暴露的胎儿肺部病理过程中扮演重要角色。上皮细胞结构是多细胞动物胚胎结构的一个显著特征，EMT的参与可使上皮细胞移行到胚胎内部，重新产生一个新的细胞类型——间充质细胞。间充质细胞可以在三维空间里重新排列，具备更强的塑形能力和活跃的移动能力，可以自由改变形态并移动到其他位置，对胚胎的发育尤为重要，同时也和损伤修复及纤维化疾病的发生密切相关，可见EMT与机体生理、病理有着共同的分子学基础，其与ROS、TGF-β/Smad3信号通路的激活相关,故PM2.5可通过影响胚胎期EMT而对出生后肺相关疾病产生潜在影响。

4 对出生后癌症发生的影响

研究发现[18]，产前PM2.5暴露可能与出生后癌症的发生率有关。在加拿大基于2350898例单胎活产的研究结果表明[19]，怀孕期间暴露于环境空气污染，尤其是在怀孕前期，儿童患早期癌症的风险增加。研究还发现，孕期暴露于不同浓度的有害物质，患癌的种类不一样，尤其是怀孕前3个月，如PM2.5的暴露与星形细胞瘤的风险增加有关，接触NO2与急性淋巴细胞白血病的风险增加有关。但研究同时指出，还需进一步的研究来印证这项结果，并还要考虑到个人层面上的其它重要干扰因素。

5 结 语

综上所述，以PM2.5为主的空气污染物指标对妊娠期胚胎基因的转录与表达会产生不同程度的病理作用，这种作用不会随着胎儿的出生而终止，仍会对新生儿后期的成长发育产生潜在、持久的不利影响，甚至引起相关疾病。对此，我们要结合相关流行病学调查与孕期胚胎毒理、临床试验的结果，采取更为有效的预防和控制措施,为确保下一代的健康以及人类未来的幸福建立一个可持续发展的良好生态环境。