心脏再同步化起搏除颤器超反应更换时的选择

罗晓佳 胡莹 胡咏梅

起搏器的手术操作对于介入医师来说很简单，然而对于已经植入心脏再同步化起搏除颤器(CRT-D)的心力衰竭(简称心衰)患者，电池耗竭计划更换时，就不仅仅是一个简单的手术操作了。临床医师需要再次对患者的临床状态进行详细评估，这类患者的更换是维持原样，还是选择降级是存在很多分歧的，我们缺少心脏再同步化起搏器(CRT-P)与CRT-D的临床对照研究数据，指南也没有明确的推荐。因此，是否降级，这需要考虑多方面因素，如患者的年龄，合并疾病，预期生存率，室性心律失常(VTA)的风险，经济状况以及患者个人的意愿等等。

1 CRT术后超反应者更换时是否应降级处理

1.1 超反应的定义 目前将心脏再同步化治疗(CRT)术后有无反应分为:无反应、有反应和超反应。大约有30%～45%人群会出现临床指标和症状完全没有改善，甚至进一步恶化，称之为CRT无反应；而将左室射血分数(LVEF)和左室收缩末期和舒张末期容积基本恢复正常或接近正常的人群称之为CRT超反应；介于两者之间的为CRT有反应。由于CRT超反应并没有一个统一的评估标准，以至于以往研究报道的CRT超反应的比例有较大差异(9.7%～29%)[1－6]，目前比较公认的超反应评估标准包括:临床指标:纽约心功能分级至少达到Ⅰ或Ⅱ级；心脏结构指标:①LVEF绝对值提高超过15%～20%或者LVEF绝对值大于0.45；②左室收缩末容积下降至少30%以上 ；③左室舒张末容积下降至少20%以上。

1.2 CRT超反应与VTA的关系 既往研究已经证实LVEF本身就可以预测猝死的发生，而LVEF降低又是VTA一级预防危险分层的主要内容之一，当患者安置CRTD后心功能明显改善，LVEF恢复正常或接近正常，又无VTA发生，也就是说已经不在符合心源性猝死(SCD)的一级预防指征，从理论上来讲不需要置入埋藏式心律转复除颤器(ICD)。这样就会面临一个难题，对于已经植入CRT-D术后超反应的患者，当CRT-D电池耗竭时，仍然更换为CRT-D还是降级为CRT-P呢?

Sebag等[7]研究表明心衰患者置入CRT以后，大约65%的患者LVEF、左室收缩末期容积、舒张末期容积均得到改善，发病率和死亡率也显著减少。也有研究表明CRT有反应组，2年SCD的风险＜3%，CRT超反应组，SCD风险和普通人群相当[8－9]。清楚的了解CRT反应程度与VTA风险降低之间的关系，将有助于判断是否将CRT超反应人群的CRT-D降级为CRT-P。

Barsheshet等[10]和Shahrzad等[11]研究证实CRT超反应患者VTA发生率明显减少。近期的MADIT-CRT研究[12]，探讨了CRT有反应和VTA发生率减少的关系，根据LVEF将患者分为三组:LVEF≥0.50；LVEF介于0.36和0.49；LVEF≤0.35，平均随访2.2年，结果发现LVEF正常化(≥0.50)且存在有利因素的患者均没有出现VTA(阳性预测值，100%)。有利因素包括:女性、无心肌梗死病史(MI)，左束支传导阻滞，基线LVEF＞0.30，基线左室收缩容积较低，左心房较小。研究者认为合并这些有利特征的患者，在置入CRTD期间没有发生VTA，可以考虑CRT-D电池耗竭时降级为CRT-P。REVERSE研究[13]是迄今为止第一项对轻度心衰患者(NYHA心功能Ⅰ～Ⅱ级)进行CRT的大型多中心随机双盲研究。508例轻度心衰患者随机分为CRT打开组和CRT关闭组，CRT改善左室重塑的结论非常明确，但是随访期间未发现VTA发生率有显著差异(CRT打开组18.7%vs CRT关闭组21.9%，P＝0.84)。然而对CRT打开组进行的组内分析结果显示:CRT超反应组(左室舒张末容积改善大于15%)VTA发生率明显减少(5.6%vs 16.3%；风险比:0.31，P＝0.001)。

1.3 心室逆向重构与VTA的关系 我们不仅会有这样的疑问，对于置入CRT-D的患者到底左室逆向重构到什么程度才能使VTA的发生率降到最低。Garcia-Lunar等[14]报道了196例心衰患者接受CRT-D治疗后的一个回顾性分析结果，根据超声心动图对LVEF进行评估，来观察VTA发生率。该研究结果显示:CRT超反应组(定义:12个月后超声评估LVEF大于0.45)与CRT有反应组(LVEF改善0.05以上)相比VTA发生减少78.2%，CRT超反应组与CRT无反应组相比VTA发生减少80.8%。然而LVEF完全恢复的患者SCD风险仍然是未知的，事实上CRT超反应所导致的心室重构能否减少VTA仍然是存在争议[14－16]。因此，在CRT出现超反应之前，CRT-D对猝死的预防是必要的，但是当CRT-D电池耗竭更换时，我们需要慎重的重新评估和考虑。

2 ICD的不恰当放电

ICD的不恰当治疗可能加重心衰的进程，严重危害患者身心健康。有研究报道ICD的误放电率为10%～20%[17]。MADIT-CRT亚组研究的另一个终点是观察ICD的不恰当治疗。LVEF≥0.50组和LVEF介于0.36到0.50组的不恰当治疗相似；而接受CRT治疗后LVEF超过0.50的患者，相对而言VTA绝对发生率是降低的，但是不恰当放电却一直存在的[15]。Van等[18]对142例植入CRT-D的患者进行了一个回顾性、单中心研究，将≥0.35定义为有反应组；EF＜0.35定义为无反应组，结果显示:①CRT无反应组恰当放电为17%，有反应组恰当放电为0；②然而两组的不恰当放电是相似的(7%～9%)，也就是说CRT有反应对恰当治疗需求0，但不恰当治疗持续存在。而且安置ICD以后，电极出现异常状况的比例也是随时间的进展逐渐升高，有研究显示ICD电极10年后出现问题的比例高达20%[19]。因此，ICD的不恰当治疗一直存在，导线的故障也不容忽视。

3 CRT-D的经济成本与效益

患者安置CRT-D多年以后，已经有了深刻的体会和经验，当评估未来的方案选择时也要尊重患者自身意愿，当然还有考虑经济状况。我们都知道CRT-D寿命比较短暂，但价格确实比较高昂。目前我们使用的CRT-D的价格基本上是CRT-P的2～3倍[20－21]。一项来自比利时的成本效益分析认为虽然在长期生存率方面CRT-D相比CRT-P更有优势，但就其3倍高的价格而言，CRT-D在临床上的获益就显得格外微弱了[22]。CeRtiTuDe[23]是一项多中心、前瞻性队列研究，共纳入1 705例植入CRT患者(CRT-P 535例；CRT-D 1 170例)，该研究在真实世界中评估患者特征，并分析CRT-P的患者置入ICD后的获益增加程度。研究结果显示:①CRT-P组粗死亡率为CRT-D组的2倍；②全因死亡分析显示，CRT-P组死亡率过高与非心源性猝死(心衰与非心血管事件)增加有关；③CRT-P与CRT-D组猝死发生率无差异。该研究得出结论:临床实践中选择CRT-P治疗的患者无法从除颤器治疗获益，因此医生应减少CRT-D的使用，以减少治疗成本及相关并发症。CRT-D的成本效益似乎并不突出。然而既往一项关于收缩性心衰患者中使用不同心脏植入装置的成本效益分析研究中，CRT-D在大部分适应人群中又显示了较好的成本效益[24]。经济成本效益是我们当下必须考虑的一个重要因素，尤其是在中国目前的经济状况下，需要将有限资源合理的利用，避免不必要的国家财政负担。

4 如何作出选择

确定最有可能从CRT-D中获益的患者是至关重要的。2012年EHRA/HRS专家共识，对于CRT-D电池耗竭的患者，如果左室功能完全恢复，从未接受过放电治疗的患者更换时应该降级为CRT-P[25]。然而，由于缺乏临床资料，也有推荐继续使用 CRT-D，2013ACCF/HRS/AHA/ASE/HFSA/SCAI/SCCT/SCMR报告，对于CRT-D患者，LVEF大于0.50，CRT-D更换时继续使用CRT-D是合适的(适当使用评分7/9)，但即使降级到CRT-P可能也是合适的(适当使用评分6/9)[26]。DANISH研究[27]是新近的一项随机、对照、多中心试验，评价了ICD用于非缺血性、收缩性心衰患者对死亡率的影响，研究对象是非缺血性心衰，NYHA心功能分级为Ⅱ或Ⅲ级(若计划植入CRT，NYHA心功能分级为Ⅳ级)，研究的主要终点为全因死亡率，次级终点为心血管病死率和SCD发生率。该研究共纳入1 116名患者，并以1∶1的比例随机分配至ICD组(556名)或对照组(常规护理，560名)研究结果表明，与常规护理组相比而言，非缺血性心衰患者植入ICD并不能降低长期的全因死亡率。亚组分析结果显示，ICD降低全因死亡率与年龄显著相关，＜68岁的心衰患者植入ICD获益明显，且这些结果与是否植入CRT无关。因此，考虑合并症和死亡的预测因子将有助于找出从不同装置中相对获益的患者。至于更换时的选择还是要个体化评估，充分考虑患者意愿。

5 展望

CARE-HF研究结果显示CRT组较药物组明显降低总死亡率和非预期住院率[28]，而继续随访2年的CARE-HF extension研究结果:CRT明显降低患者猝死的风险[29]。然而Cleland等[29]发表的荟萃分析并不支持CRT降低SCD风险。为什么会出现不同的结论，这是值得我们深入思考的问题。CRT超反应患者LVEF正常化后恶性心律失常风险是否完全消除?超声评估LVEF恢复正常也意味着病理状态就不存在了吗[30]?比如纤维化和缓慢传导。左室虽然发生逆向重构，但是升高的充盈压，左室持续的扩张和瓣膜形态异常都可能导致恶性心律失常的发生[31]。因此识别超应答人群中那些仍然存在心脏高风险事件，是我们需要继续深入研究的领地。最后，我们还是需要CRT-D更换时的随机对照研究，比较降级为CRT-P组和继续使用CRT-D组的情况，这样才能作出最好的决定来平衡有效性和成本效益，使患者获得最大的收益。