关注老年髋部骨折病死率过高的问题

张建政 王晓伟 刘智 孙天胜

随着我国步入老龄化社会，人口寿命的普遍延长以及积极主动的生活方式，使得老年骨质疏松性骨折的发病率逐年增加，尤其是老年髋部骨折。据文献报道，至 2050 年全球预计有 630 万老年髋部骨折患者，我国老年髋部骨折患者人数将达到 100 万[1-2]。半个世纪以来，在各国政府、学会和专家的努力下，制定老年髋部骨折专家共识和指南、建立老年髋部骨折医院绿色通道、创新多学科联合诊疗老年髋部骨折、规范早期、微创麻醉与手术技术。但目前的统计资料显示老年髋部骨折术后仍有 55% 患者存在不同程度的功能障碍，1 个月内病死率 ＞ 10%，1 年病死率为 36%[3]。因此，老年髋部骨折后高病死率、高致残率的防治问题需引起重视。

老年髋部骨折后一段时间内病死率明显高于同年龄、同性别未骨折人群，被称为过高死亡风险。国外大数据显示老年髋部骨折人群过高死亡风险是相同年龄未骨折人群的 2 倍以上，持续时间较长[4]。笔者曾检索2008～2012 年北京市老年髋部骨折患者相关信息，发现北京市老年髋部骨折患者 1 年内病死率为 23.44%，是同龄人群的 2.23 倍，过高死亡风险的高峰年龄段为 70～79 岁，男性明显高于女性[5]。因此，老年髋部骨折是全身性疾患在髋部的局部表现，还是局部骨折启动了全身性疾患，导致了数年之后仍有过高死亡风险还有待研究。

一、老年髋部骨折过高死亡风险的认识

老年髋部骨折过高死亡风险在 20 世纪被提出，尽管一些学者对过高死亡风险提出了不同看法，但越来越多的文献证实老年髋部骨折过高死亡风险是一种客观现象[6-7]。Tosteson 等[4]对 25 728 例骨折患者进行调查研究，根据是否发生髋部骨折分为骨折组与对照组，5 年以上的随访结果显示骨折组术后死亡风险是对照组的 6.28 倍，年龄、并发症、伤前行动能力与术后病死率相关。Grønskag 等[8]研究显示，老年髋部骨折患者术后 3 个月死亡风险是同年龄、同性别、同样并发症的未骨折人群的 6.5 倍，术后 5 年病死率也明显高于对照人群。Abrahamsen 等[9]荟萃分析了 54 篇髋部骨折后过高死亡风险的文献，尽管过高死亡风险的持续时间、影响因素尚有一定争议，但老年髋部骨折后过高死亡风险仍客观存在。

二、过高病死率风险的影响因素

老年髋部骨折早期微创手术治疗已经成为学界共识，国内研究证实采用老年科与骨科共管模式可缩短老年髋部骨折患者的术前等待时间和住院时间，提高住院期间的治疗效率，但并不能减少术后过高死亡风险[10]。越来越多的文献证实老年髋部骨折存在术后过高死亡风险，但很难用麻醉方式、固定方法等单因素解释[11-12]。老年髋部骨折术后过高死亡风险学说众多，有学者认为是髋部骨折患者基础疾病多，多器官功能处于失代偿边缘等老年衰弱综合征所致，衰弱状态增加了心脑血管意外、肺部感染、死亡、谵妄及跌倒等负性事件的风险[1,10]。也有学者认为骨折本身可诱发全身炎性反应，继而炎性反应导致全身远隔器官损伤，骨折是导致术后过高死亡风险的直接原因[3,11]。Friesendorff 等[13]报道年龄是过高死亡风险的影响因素，女性患者过高死亡风险可持续 15 年，男性持续至 20 年，年龄越大过高死亡风险影响越小，80 岁以下患者过高死亡风险可持续 10 年，80 岁以上持续 5 年。心血管事件、肺炎是男性过高死亡的主要因素，心血管事件、肺炎、肿瘤是女性过高死亡风险的主要原因。

三、过高死亡风险的机制研究

老年人机体免疫应答与年轻人不同，衰老是一个渐进的退化过程，普遍表现为人体全身器官和功能的改变，衰老的组织细胞会通过先天免疫反应持续表达炎症因子[14]。研究显示，老年人血液中 TNF-α、IL-1、IL-6、CRP 的表达量是年轻人的 2～4 倍；老年人外周血单核细胞受刺激后能更快、更多、更持久地表达TNF-α 和 IL-6[15]。但老年人遭受创伤后机体会发生什么样的免疫炎症反应相关研究甚少。近年来，笔者在老年髋部骨折后免疫炎症反应机制上做了一些基础和临床研究。首先，对老年髋部骨折患者围手术期外周血炎症因子进行动态监测，发现髋部骨折及手术可诱导老年人产生高炎症反应，IL-6、IL-10 是围手术期并发症和过高死亡风险的独立危险因素[16]。随后建立了老年大鼠髋部骨折髓内针固定模型，证实髋部骨折及手术可导致老年大鼠出现显著的免疫炎症紊乱，表现为细菌易感性及 IL-10 表达增加，机体清除细菌的能力及 IFN-γ水平降低，模型组大鼠比对照组更容易罹患铜绿假单胞菌肺炎[17]。此外，还发现髋部骨折和手术干预会加重髋部骨折已经存在的全身炎症反应及肺损伤[18]。为进一步探索骨折导致老年个体产生免疫炎症紊乱的分子机制，笔者在老年髋部骨折大鼠的外周血中发现了大量线粒体 DNA，并证实了线粒体 DNA 可能是导致老年大鼠产生过高免疫炎症反应和肺损伤的关键因素，通过 TLR9 / NF-κB 信号通路启动远隔脏器的损伤，并在临床老年髋部骨折患者中得以验证此结论[19-20]。以上研究表明，骨折和手术可以使老年人发生剧烈的免疫炎症反应，持续时间较长，且长期的免疫炎症反应与过高死亡风险具有密切的关系。

老年髋部骨折后急性“炎性因子风暴”过程可能是早期并发症主要的病理生理学基础。在“炎性因子风暴”消退后，慢性持续的炎症刺激和免疫功能紊乱可增加心脑血管疾病、感染性疾病和新发恶性肿瘤等并发症的发生，这可能是老年髋部骨折过高死亡风险的重要原因。老年髋部骨折后免疫炎症反应是一个十分巨大且复杂的网络结构。长期以来，笔者都希望能从中找到某些关键因子或节点进行干预，以达到调控免疫炎症紊乱、降低并发症发生率和过高死亡风险。但免疫炎症反应作为一个整体网络结构，实践证明给予单抗干预后效果并不确切。免疫炎症网络中各受体、配体、信号转导蛋白及炎症因子等并不是孤立地发挥作用，而是相互制约、相互作用、相互影响，通过形成复杂的网络结构来推动生物反应。这种复杂的生物特性长久以来一直是生命科学家们研究的热点和难点。动态贝叶斯网络是一种能够从大量复杂数据中挖掘出重要信息的计算机分析技术，在人工智能、航空航天、无人机、语音识别等领域中有着广泛应用[21]。近年来，随着生物信息学的发展，动态贝叶斯网络已被证实在蛋白质测序、基因调控、细胞信号转导、疾病诊断、预测疾病转归等方面有着巨大的潜力和应用价值，被认为是现今分析复杂生物信息最有效的方法之一。而在老年髋部骨折领域，动态贝叶斯网络的运用尚未见报道。进一步运用动态贝叶斯网络探索老年骨折后免疫炎症特点及关键环节，从整体出发，利用新的研究思路和手段探索老年创伤后免疫炎症反应网络特点及其与过高死亡风险的关系，以期从中能找出一些可以干预的环节，以降低老年髋部骨折过高死亡风险的发生率。

总之，老年髋部骨折患者致残、致死率高，多种因素导致了过高死亡风险，骨折导致的全身炎症反应持续存在，而全身炎症反应可能增加老年髋部骨折过高死亡风险也是未来研究的重点。