雷替曲塞在晚期结直肠癌中的应用进展

吴振海 曲秀娟

结直肠癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一［1］。手术切除、化学治疗、放射治疗和靶向精准治疗是目前针对恶性肿瘤的主要治疗手段。尽管靶向治疗显著延长晚期结直肠癌患者的生存，但其应用也相对有限。因此，化学治疗在晚期结直肠癌治疗中的地位仍然不可撼动。

目前，可应用于晚期结直肠癌的药物主要包括氟尿嘧啶类药物、奥沙利铂和伊立替康。但是，临床实践中，越来越多的患者出现人还在，却无药可医的情况。不仅如此，虽然以氟尿嘧啶药物为基础的化疗方案作为基石给患者带来很大获益，但是其心脏毒性却大大限制了患者应用此类药物。这些问题的存在，使得晚期结直肠癌的化学治疗陷入瓶颈期，亟需研发新的化学药物。近年来，雷替曲塞的投入使用在一定程度上打破了这种僵局，为晚期结直肠癌患者提供了更多的治疗机会。本文将就雷替曲塞的作用机制及其在晚期结直肠癌中的应用进展加以综述。

一、雷替曲塞作用机制及毒副反应

胸苷酸合成酶（thymidylate synthetase，TS），是胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸合成途径中的关键酶，而后者是肿瘤细胞DNA合成中所必须的核苷酸，因此抑制TS可导致DNA断裂以及细胞死亡［2］。传统的氟尿嘧啶以及新型的雷替曲塞均以此为作用靶点发挥抗肿瘤活性。氟尿嘧啶类药物主要通过与dUMP竞争TS上嘧啶结合位点来发挥间接的TS抑制作用，但这种抑制作用并非特异性，可同时表现为对RNA和DNA的抑制作用，前者更多的体现在毒副作用上，研究表明只有在氟尿嘧啶持续注射时才主要体现为抑制DNA合成作用，并且在dUMP浓聚的情况下，这种TS抑制作用逐渐被减弱。与之不同，雷替曲塞作为抗代谢类喹啉叶酸盐类似物，是特异性的TS抑制剂，其能与TS上叶酸结合位点特异性结合，被细胞内叶酰聚谷氨酸合成酶（folylpolyglutamate synthase，FPGs）快速分解转化成为一大类多聚谷氨酸类化合物，增强抑制作用并延长其在细胞内部的潴留时间，从而发挥直接而持久的TS抑制作用［3］。药代动力学研究表明，注射雷替曲塞后，药物浓度与时间呈三室模型，其终末半衰期可长达10天之久，主要经由肾脏排泄。不仅如此，虽然同样作为TS抑制剂，由于结合位点不同，作用机制不同，雷替曲塞与氟尿嘧啶不存在交叉耐药现象［4］。

毒副反应方面，据文献报道，氟尿嘧啶类药物化疗相关心脏毒性的总体发病率大约在0.55～19%，而未有文献报道［5］雷替曲塞确切相关心脏毒性，Ransom D等［6］的一项研究也侧面证实了这一点：在因心脏毒性而无法继续接受氟尿嘧啶或卡培他滨治疗的患者中，改为给予雷替曲塞继续治疗后，未发现心脏相关毒性增加，且耐受良好。另有研究表明［7］，化疗相关毒副反应中，雷替曲塞主要表现为更高的肝功能异常、贫血、乏力以及恶心呕吐发生率，而氟尿嘧啶主要表现为更高的口腔黏膜炎以及脱发发生率。

二、抗肿瘤谱

既往研究证实，雷替曲塞单药即已表现出广泛抗肿瘤活性［8］。体外研究证实，雷替曲塞对胃癌、肠癌和肝癌等都具有抗肿瘤作用。一项关于人胃癌细胞SGC7901凋亡机制的研究表明，雷替曲塞可通过细胞凋亡以及细胞周期停滞（G0/G1期）来发挥其对肿瘤细胞的生长抑制作用，而对SGC7901细胞的诱导凋亡作用主要通过依赖细胞凋亡蛋白酶-3的线粒体信号通路以及上调TS蛋白和mRNA的表达来实现［9］。Zhao等［10］的一项关于雷替曲塞抑制人肝癌细胞株HepG2增殖机制的研究显示出相同的作用特点。程燕等［11］也证实了雷替曲塞在胃癌中的临床抗肿瘤活性。同时，临床研究结果还显示雷替曲塞在不可切除肝细胞癌、头颈部癌、恶性间皮瘤和结直肠癌中均有一定疗效［12-15］。

三、雷替曲塞在结直肠癌中的应用

（一）雷替曲塞单药

1.一线治疗

两项III期随机对照临床研究和两项II期研究，共577例晚期结直肠癌患者接受一线单药雷替曲塞治疗，结果显示ORR为19～24.1%，主要毒副反应为肝功能异常和白细胞减少，均可耐受［16-19］。这个结果也被覃金莲等［15］的关于雷替曲塞对比氟尿嘧啶一线治疗晚期结直肠癌安全性和疗效的Meta分析所证实，该研究共纳入8项试验，结果显示雷替曲塞与氟尿嘧啶相比，在客观反应率（objective response rate，ORR）、无进展生存期（progression-free survival，PFS）、总生存期（overall survival，OS）均差异无明显统计学意义，再次提示在结直肠癌晚期一线治疗中，雷替曲塞具有和氟尿嘧啶相似的疗效。

2.二线及以上治疗

关于雷替曲塞单药二、三线治疗晚期肠癌的数据均来源于小样本的II期研究。一项II期单臂临床研究中，43例晚期结直肠癌患者在接受单药雷替曲塞治疗后，ORR为16%（95%CI：7～31%），中位OS为11.6个月（95%CI：9.4～14.7个月）［20］。余嘉文［21］的一项雷替曲塞单药二线治疗晚期大肠癌疗效观察中，也取得了类似的研究结果。该研究共纳入28例患者，在接受雷替曲塞治疗后，总有效率为28.6%，中位PFS为6.5个月，一年生存率为42.9%。此外，临床疗效观察结果表明，雷替曲塞在三线治疗中疾病控制率较高，ORR为3～5%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为43～60%，中位PFS为1.43月，总生存时间为1.32～7.60个月［22-23］。上述研究数据初步证实了雷替曲塞在晚期结直肠癌二、三线治疗中的疗效。

（二）雷替曲塞联合伊立替康

结肠癌细胞体外实验中显示，伊立替康和雷替曲塞呈现出细胞毒作用机制的协同效应［24］，因此奠定了雷替曲塞和伊立替康联合用药的理论基础。小样本的II期临床数据证实，雷替曲塞和伊立替康联合治疗晚期结直肠癌，具有一定的疗效。

1.一线治疗

三项II期单臂临床研究，共201例晚期结直肠癌患者接受一线伊立替康联合雷替曲塞治疗。结果显示ORR为27～34%，中位疾病进展时间（time to progression，TTP） 为 5～11.1月， 中 位OS为12.2～15.6月。主要的III～IV度毒副反应为腹泻、恶心呕吐、转氨酶升高、中性粒细胞减少、乏力及贫血，其中5例患者因治疗相关毒副反应死亡。现有数据表明该方案对晚期结直肠癌治疗是有效的，但应针对毒副反应选择合适的治疗人群［25-27］。

2.二线及以上治疗

两项II期单臂临床研究中，共75例晚期结直肠癌患者接受二线伊立替康联合雷替曲塞治疗后，结果显示ORR为13～15.4%（95%CI：6.1～27.2%），中位TTP为4.3～4.6个月，中位OS为8.3～11.9个月［28-29］，三线的数据也显示ORR为7.14%，DCR为28.57%，中位TTP为81.2天［30］。

而对照研究显示，雷替曲塞联合伊立替康与FOLFIRI方案疗效相当。谢达成等［31］一项雷替曲塞联合伊立替康对比FOLFIRI二线治疗晚期结直肠癌的疗效观测中，共入组50例患者，其中治疗组25例接受雷替曲塞联合伊立替康治疗（伊立替康：180 mg/m2d1静脉滴注，雷替曲塞：2.5 mg/m2d1静脉滴注，每3周），对照组25例接受FOLFIRI治疗（伊立替康：180 mg/m2d1静脉滴注，亚叶酸钙：400 mg/m2d1静脉滴注，氟尿嘧啶：400 mg/m2d1，2 400 mg/m246～48 h静脉滴注，每3周）。疗效评价显示ORR为治疗组20%，对照组8%，差异无统计学意义；DCR为治疗组92%，对照组84%，差异无统计学意义。不良反应显示治疗组中主要为I、II度的转氨酶升高，而对照组中主要为I、II度的中性粒细胞减少和口腔黏膜炎。相比于单药伊立替康，联合治疗的疗效有所提高，但毒性作用未见明显增加。

（三）雷替曲塞联合奥沙利铂

1.一线治疗

两项II期随机对照临床研究中，共140例晚期结直肠癌患者接受一线奥沙利铂联合雷替曲塞治疗，结果显示，ORR为45.6～46%，中位TTP为7.7～8.2 月［32-33］。董保国等［34］的一项雷替曲塞联合奥沙利铂治疗术后复发结直肠癌的疗效观测中，共入组76例患者，其中治疗组38人静脉滴注雷替曲塞4 mg/m2d1，奥沙利铂140 mg/m2d1，每3周；另外38人对照组静脉滴注奥沙利铂140 mg/m2d1，氟尿嘧啶380 mg/m2用时8小时，每3周。上述数据显示，雷替曲塞有望替代氟尿嘧啶类药物，与奥沙利铂联合，并获得抗肿瘤效果。

2.二线及以上治疗

现有的小样本数据证实，雷替曲塞联合奥沙利铂在二线治疗中也具有高疾病控制率及毒副反应较轻的特点。宋文灿等［35］的一项评价雷替曲塞联合奥沙利铂二线治疗晚期结直肠癌的疗效和安全性研究中，共入组35例患者，接受雷替曲塞3mg/m2d1，奥沙利铂130 mg/m2d1 静脉滴注，每3周方案化疗。结果显示ORR为28.6%，DCR为71.4%；不良反应主要为转氨酶升高（48.6%），末梢神经感觉异常（45.7%），耐受性较好。关于雷替曲塞联合奥沙利铂对比FOLFIRI方案二线治疗晚期结直肠癌结果显示，试验组与对照组对比，ORR分别为18.18%和14.29%（P＞0.05）；DCR分别为63.64%和57.14%（P＞0.05）；中位TTP分别为6.8月和5.5月（P＞0.05）；中位OS分别为11.5月和10.2月（P＞0.05）；1年生存率分别为54.55%和42.86%（P＞0.05）。最常见毒副反应为骨髓抑制，试验组中转氨酶升高发生率较高为47.83%（P＜0.05），而对照组中呕吐发生率较高为59.09%（P＜0.05）［36］。雷替曲塞联合奥沙利铂和FOLFIRI方案在二线治疗晚期结直肠癌中的作用相当。

（四）雷替曲塞联合贝伐珠单抗

对于既往接受过氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂治疗后耐药进展的晚期结直肠癌患者，目前并无标准化疗方案。Cheng等［37］的一项关于雷替曲塞联合贝伐珠单抗在多线耐药的晚期结直肠癌患者中疗效与安全性的观察研究中，3例患者均为KRAS突变，在接受雷替曲塞联合贝伐珠单抗治疗后，均达到疾病稳定（stable disease，SD），PFS分别为3.0个月、3.2个月，第3例患者超过5个月未进展，治疗过程中未观测到严重不良反应事件。

另外，杨建伟等［38］的一项雷替曲塞/贝伐珠单抗联合伊立替康或奥沙利铂二线治疗晚期结直肠癌的研究中，共15例患者入组，其中2例接受雷替曲塞联合贝伐珠单抗，9例接受伊立替康、雷替曲塞联合贝伐珠单抗，4例接受奥沙利铂、雷替曲塞联合贝伐珠单抗。具体用药分别为：贝伐珠单抗：5 mg/kg d1静脉滴注，雷替曲塞：2.0 mg/m2d2静脉滴注，伊立替康：180 mg/m2d2静脉滴注，奥沙利铂：85 mg/m2d2静脉滴注，每2周。结果显示2例PR，10例SD，3例疾病进展（progression disease，PD），ORR为 13.3%，DCR为 80.0%，中位PFS为5.1月（95%CI：3.404～6.813个月），中位OS为11.5个月（95%CI：8.985～13.930月）。最常见的III、IV度不良反应主要为厌食、恶心/呕吐、乏力、血小板减少。上述结果提示含雷替曲塞方案联合贝伐珠单抗是可行的，但还需要前瞻性研究验证。

综上，尽管目前关于雷替曲塞单药或联合用药的临床依据较少，证据级别低，但是小样本数据仍显示出了雷替曲塞单药、或联合伊立替康或奥沙利铂在晚期结直肠癌治疗中的非常好的应用前景。而雷替曲塞联合贝伐珠单抗的研究也初见成效，但遗憾的是无更多的临床数据支持其确切有效性。因此，有必要进行前瞻性的、随机对照研究，比较以雷替曲塞为基础的化疗方案与经典的以氟尿嘧啶为基础的联合化疗在晚期结直肠癌治疗之间的疗效，以及进一步探索雷替曲塞与贝伐珠单抗等靶向药物联合的治疗效果。关于雷替曲塞不同用药方案的探索，为将来的晚期结直肠癌治疗提供更多有效的选择。

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