多囊卵巢综合征治疗研究新进展

郑若姮 金帆

多囊卵巢综合征（Polycystic ovary syndrome,PCOS）是一种以持续排卵障碍、高雄激素血症及胰岛素抵抗为特征的生殖内分泌常见疾病，主要临床表现包括不孕、多毛、无排卵及月经不调，同时伴有特征性的血清生化指标改变，如雄激素及黄体生成素（LH）水平上升而卵泡刺激素（FSH）水平正常[1]。PCOS与遗传、基因多态性、代谢综合征、环境等因素密切相关，已成为女性不孕的主要原因之一，其患病率占育龄期妇女的5%～10%，占排卵障碍性不孕症的50%～70%[2]。PCOS目前仍缺乏有效治疗手段，现从生活方式、药物治疗和非药物治疗3个方面对近年来PCOS治疗领域的研究进展作一综述。

1 生活方式调整

PCOS最初的治疗方式就是控制体重。有研究显示，体重减轻达5%就能恢复PCOS患者的正常月经周期，改善其对促排卵诱导和不孕症治疗的反应[3]。因此，内分泌协会的临床指南中建议运动疗法联合体重控制作为肥胖合并PCOS患者的一线疗法[4]。尽管目前没有统一的体重控制饮食方案，但早期运动干预和能量摄入控制确实能改善PCOS患者的生殖和代谢相关指标。近期动物实验结果揭示，生活方式调整治疗PCOS可能通过调节下丘脑神经肽（如CART、Kisspeptin）以及血清性激素结合球蛋白（SHBG）的水平起作用，为生活方式调整治疗PCOS提供了理论依据[5]。事实上，在不孕症治疗前开始生活方式调整能显著增加PCOS患者排卵率甚至受孕率[6]。

2 药物治疗

2.1 胰岛素增敏剂 在所有治疗PCOS的药物中，胰岛素增敏剂（二甲双胍）是基础类用药之一。由于PCOS与胰岛素抵抗密切相关，指南尤其推荐在合并2型糖尿病、胰岛素抵抗的PCOS患者中使用。除了胰岛素增敏作用外，二甲双胍还具有直接调节卵巢类固醇合成和减少LH刺激的睾酮分泌作用[7]。而生活方式调整联合二甲双胍在显著改善BMI和脂肪组织水平的同时，可调节PCOS患者的月经周期[8]。吡格列酮可改善PCOS患者的月经周期异常与多毛症，同时可增加脂联素水平、缓解胰岛素抵抗[9]。在无法耐受二甲双胍的PCOS患者中，吡格列酮可显著改善内分泌和代谢相关指标[10]。但该药物目前只限于PCOS合并糖尿病的患者，因其具有潜在非致癌和增加体重的风险。

2.2 激素类避孕药 另一类指南推荐的PCOS治疗药物为激素类避孕药，包含雌-孕激素的不同组合，特别用于PCOS患者月经不调，多毛症和痤疮。目前研究正在评估在众多的激素类避孕药中，哪种对PCOS及肥胖的治疗效果更佳[11]。屈螺酮作为孕激素的来源，研究发现其对心血管和代谢因子的长期改善方面优于醋酸氯地孕酮，其还具有改善雄激素过多及胰岛素抵抗的作用，成为近期研究热点[12]。此外，有研究发现在屈螺酮基础上，20μg和30μg炔雌醇在改善PCOS患者临床和激素水平方面效果相当，并且能显著改善多毛、睾酮、DHEAS和SHBG水平[13]。

2.3 肌醇 近年来，肌醇在PCOS及其相关的内分泌-代谢紊乱治疗中的作用日益受到重视。肌醇属于糖类家族，是脂类结构的重要组成部分，生理作用主要为通过酶活化来控制糖代谢。其不同种异构体的组合可改善PCOS患者胰岛素抵抗，血清雄激素水平并减少心血管风险，具有重塑自发性排卵和改善PCOS患者不孕的潜能[14]。其在治疗肥胖PCOS患者时还具有降低BMI之功效[15]。其中肌肉肌醇在体内分布最广，原核和真核细胞合成并将其结合入细胞膜，具有调节促甲状腺素、卵泡刺激素和胰岛素的作用[16]。另外一种肌醇的异构体d-chiro-肌醇则可改善PCOS患者诸多内分泌指标如LH，LH/FSH和雄烯二酮，与肌肉肌醇比较，其具有更好的改善雄激素增多症的作用[17]。以40∶1的比率两者合用，则具有更好的临床疗效。肌醇联合其他药物如胰岛素增敏剂等，能互相增强疗效。有研究发现一种天然的他汀类药物，洛伐他汀K，联合肌醇、硫辛酸可以显著改善PCOS患者的脂质代谢和雄激素增多症[18]。α-硫辛酸具有强效抗氧化作用，并能改善2型糖尿病患者的血糖调控。另一研究发现联合二甲双胍、肌醇和α-硫辛酸能显著改善PCOS患者的雄激素增多症及其他内分泌和生殖系统的紊乱，同时较单纯二甲双胍，该组合改善BMI和胰岛素抵抗的作用更强，可成为肥胖PCOS患者激素类避孕药之外的另一选择[19]。

2.4 脂联素 PCOS和低脂联素水平有一定的相关性，后者具有抑制卵巢分泌雄激素的生理作用。而靶向于脂联素的药物也被证明对PCOS具有一定作用，可能机制与下调关键雄激素合成酶的基因表达有关[20]。槲皮素是一种黄酮类化合物，其可增加约5.56%的脂联素表达，并且影响PCOS患者中脂联素介导的胰岛素敏感性[21]。然而尽管动物实验显示脂联素使用可改善PCOS的疾病表型，但其在临床上的应用仍缺乏证据[22]。当下，脂联素在PCOS患者中的研究更多在于其作为生物标志物的作用，而不是作为治疗方法的备选。

2.5 奥利司他和他汀类药物 减肥药物奥利司他，西布曲明和利莫那班在PCOS中的作用受到广泛关注，但后两者因其严重的不良反应最终退出。研究发现奥利司他能改善肥胖PCOS患者的胰岛素抵抗，高雄激素血症和减少心血管疾病风险，同时其联合生活方式调整可在一定程度上缓解代谢和内分泌紊乱[23]。此外，奥利司他在肥胖PCOS患者中减少BMI，改善胰岛素抵抗和睾酮水平及促排卵中的作用与二甲双胍相当，但其较二甲双胍不良反应更少，患者更能耐受[24]，可能与其增加血清抗苗勒激素水平有关[25]。

他汀类药物在PCOS患者中的治疗作用仍存在争议。一方面，研究发现在应用辛伐他汀6个月后，PCOS患者的内皮细胞功能、胰岛素抵抗、BMI和脂质代谢指标均有一定程度改善[26]。另一方面，有研究发现他汀类药物(阿托伐他汀)可改善PCOS患者的高雄激素血症、脂质和炎症指标，但同时会干扰血糖代谢并增加2型糖尿病的风险，特别是6个月使用后降低胰岛素敏感性[27]。另一项Meta分析发现他汀联合二甲双胍可改善PCOS患者的脂质和炎症指标，但对胰岛素敏感性和高雄激素血症无明显作用[28]。因此，PCOS指南中并未将他汀列入治疗药物，其在PCOS中的作用仍需进一步大规模的随机双盲临床对照试验加以验证。

2.6 维生素D与钙 维生素D和钙在改善PCOS患者激素和代谢水平中的作用仍存在争议。给予PCOS患者维生素D和钙后，其血清25-羟基维生素D水平增加，伴有总睾酮和雄激素水平下降[29]。此外，维生素D治疗可下调PCOS患者中升高的AMH水平，从而改善卵泡生长[30]。然而，虽然有研究发现尽管高剂量维生素D可以改善PCOS患者2h血糖水平，但其对胰岛素敏感性没有影响[31]。进一步Meta分析指出，维生素D治疗并不能改善PCOS患者的代谢和激素紊乱[32]。因此，维生素D与钙对PCOS的治疗作用仍需大规模的随机双盲临床对照试验加以验证。

2.7 黄连素（小檗碱） 黄连素是延胡索类植物黄连的提取物，既往报道其对2型糖尿病，胰岛素抵抗，脂质代谢及代谢综合征具有一定治疗作用，目前其在PCOS治疗中的作用正在广泛开展[33]。进一步研究发现其可通过诱导脂肪组织的再分布来降低PCOS患者腰臀比，同时下调雄激素水平[34]。

3 非药物治疗

3.1 减肥手术与针灸 减肥手术同样可推荐用于肥胖的PCOS患者。研究发现肥胖的PCOS患者接受Rouxen-Y旁路手术1年后，表现为心脏-代谢疾病危险指数，BMI、HbA1c、Cho、LDL、TG 水平均显著下降[35]。此外，有中国研究发现，针灸可以调节下丘脑-垂体-卵巢轴，从而调节雄激素增多症患者的激素和代谢水平[36]。

3.2 果醋与藜芦酚 有研究发现PCOS患者每天摄入苹果醋15g，连续90～110d，可降低HOMA-IR水平，LH/FSH比率，重塑排卵功能和改善胰岛素抵抗[37]。而藜芦酚属于多酚类物质，可显著降低卵巢和肾上腺分泌的雄激素。有研究发现PCOS患者使用藜芦酚后，可减少23.1%总睾酮，22.3%DHES和31.8%空腹血糖，增加66.3%胰岛素敏感性[38]。动物模型研究发现，藜芦酚可能通过抑制Cyp17a1信使RNA表达来减少雄激素分泌，并减少卵泡膜细胞增殖[39]。

当前PCOS的发病机制仍然不明，治疗手段不一且效果未能令人满意。近来的临床研究聚焦于肌醇、他汀、维生素D及其他非药物类手段。尽管上述研究已取得部分结果，这些药物的疗效和安全性仍需要进一步验证；同时针对PCOS的新药仍有待进一步开发。

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