miR-218在神经系统发育和疾病中的作用研究进展

王洒 江天 杨幼萍

成熟microRNA（miRNA）的序列高度保守，一般只有21～24个核苷酸长度，主要通过识别靶基因mRNA的3′非翻译区（3′UTR），形成 RNA 诱导沉默复合物，介导基因沉默[1]。自从1993年在线虫体内发现第一个miRNA（lin-4）以来[2]，目前在动植物体内均发现有miRNA表达，并且具有重要功能。人类基因组编码的一千多种miRNA可以控制60%基因的表达[3-4]。它们参与了基本所有细胞进程的调控，包括发育时序、肿瘤发生、免疫功能、神经系统发育和神经退行性病变等[5-8]。miR-218被认为是一种具有肿瘤生长抑制功能的miRNA[9]。主要原因包括，多项研究表明miR-218在肿瘤细胞中表达量下降[10]，增加其表达不仅可抑制肿瘤增殖、侵袭，还可以引起细胞凋亡[11]。另外，miR-218的表达量还与肿瘤患者生存率相关[12]。然而，作为一种肿瘤生长抑制因子，miR-218还被发现与多种神经系统疾病相关，包括神经退行性疾病、癫痫、多发性硬化症、亨廷顿舞蹈病等等[13-15]。所以，研究miR-218在神经系统发育和疾病中的作用机制，对于神经系统疾病的防治具有重要意义。

1 miR-218与神经系统发育

神经系统发育是一个复杂的过程，包括神经元命运的决定、神经元迁移和突触修剪等，一些在特殊时期或者特定部位表达的基因在此过程中均起到了决定性作用[16]。作为一种非编码RNA，miR-218首先被发现在人和小鼠的大脑中均有表达[17]。在小鼠胚胎第12.5天（E12.5）时，miR-218主要表达在小鼠的腹侧中脑，嘴侧后脑和尾侧后脑区[18]，而在成年后主要富表达于海马区域[19]。在猪海马中，miR-218的表达量从胚胎第42天（E42）到胚胎第115天（E115）开始上调[14]。另外，在鸡胚胎发育过程中，从胚胎第10.5天（E10.5）到胚胎第19.5天（E19.5），其一直特异性表达于运动神经元中[20]。以上研究说明miR-218在神经系统中的表达，具有组织特异性和表达时序性的特点，推测其可能与神经系统发育具有重要关联。

2 miR-218与亨廷顿舞蹈病

亨廷顿舞蹈病是一种神经系统的常染色体显性遗传病，表现为不自主的运动和进行性的认知障碍[21]。研究发现，人类亨廷顿舞蹈病患者脑组织标本中的miR-218表达量有随着疾病进程逐渐升高的趋势[22]。但是，在两种转基因小鼠模型中，却发现miR-218的表达量显著降低[23]，说明miR-218表达量的改变可能与亨廷顿舞蹈病的发生、发展相关，但是关于其具体功能和作用机制还有待进一步研究。

3 miR-218与癫痫

癫痫是一组以脑神经元异常放电为特征的慢性疾病，许多研究发现miRNA的异常表达可能与癫痫的发生相关，并且miRNA可能成为癫痫的潜在治疗靶点[24]。研究发现，在颞叶内侧癫痫和海马硬化患者的脑组织标本中，海马区域的miR-218表达量显著降低。说明miR-218的异常表达可能与癫痫的发生相关。通过进一步的分析，研究发现了4个可能与神经轴突导向和突触可塑性相关的基因，包括ROBO1、GRM1、SLC1A2和GNAI2，进而说明miR-218在海马区域可能通过影响轴突导向和突触的可塑性导致神经系统功能异常[14]。

4 miR-218与多发性硬化症

多发性硬化症是一种由人淋巴细胞介导的可以侵犯中枢神经系统的自身免疫性疾病。已有研究证实，miRNA的产生和转运异常可能是导致多发性硬化症的重要原因之一[25]。首先，通过比较多发性硬化症患者与对照组人群大脑白质中的miR-218含量，发现在多发性硬化症患者的脑组织标本中miR-218的表达量下降[26]。相关生物信息学分析发现，miR-218可能是通过沉默多种相关转录因子而导致疾病的发生，但是关于其在髓鞘形成及脱髓鞘改变中的具体分子作用机制还不清楚[15]，有待进一步研究。

5 miR-218与抑郁症

随着现代生活节奏的加快，抑郁症已经成为一个严重的公共卫生问题。已有研究证实，在应激状态下，机体miRNA的表达会发生变化，其可能是导致抑郁症加重的重要原因[27]。在大鼠慢性皮质酮（corticosterone，CORT）处理介导的抑郁模型中，miR-218在抑郁大鼠前额叶皮质中的表达量上调，估计miR-218与抑郁症的发生相关，但是具体作用机制不明[28]。另外，在小鼠慢性应激和人重度抑郁症患者的前额叶皮质锥体神经元中，miR-218表达量显著下降，但结直肠癌缺失基因蛋白（deleted in colorectal cancer,DCC）蛋白异常高表达，进一步研究发现miR-218可能通过调控Netrin-1受体基因（即DDC）的表达，来影响抑郁行为的发生。相关研究结果说明miR-218不仅可以作为生物标志物，也可以作为治疗抑郁症的干预目标[29]。以上两项研究均说明miR-218的差异表达可能与抑郁症发生相关，但是关于其在抑郁症中的具体表达情况仍需进一步验证，为相关临床诊断标志物和治疗方案的选择提供方向。

6 miR-218与肌萎缩性侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis,ALS）

ALS是一种由于上下运动神经元功能丧失，导致四肢、胸腹部的肌肉逐渐无力萎缩的神经系统疾病[30]。目前，关于ALS的发病机制还不十分明确。动物实验发现，特异性敲除小鼠运动神经元中的miR-218，虽然小鼠神经系统发育并未受损，但小鼠神经与肌肉的特定结合点信号开始出错，小鼠运动神经元变得过度兴奋（常见于ALS），并出现渐进的运动神经元死亡，最后导致小鼠全身肌肉衰竭[31]。另外研究发现，miR-218主要表达在脊髓腹角中，在小鼠、大鼠ALS模型和人类ALS患者脊髓中miR-218表达量均显著降低。另外，在大鼠ALS模型脑脊液中，miR-218的表达量随着时间推移逐渐上升，说明miR-218表达量可能与ALS相关，需进一步研究miR-218在人类ALS中的表达情况，为miR-218在ALS中的药物开发和生物标志物筛选奠定基础[32]。

7 miR-218与药物成瘾

已有研究证实，miRNA在调节大脑成瘾相关的神经可塑性和控制由于可卡因等药物滥用导致的成瘾行为方面具有重要作用[33]。研究发现，在小鼠慢性海洛因给药过程中，其大脑基底核中miR-218的表达量逐渐降低。另外，当在大脑伏隔核（nucleus accumbens，NAc）中过表达miR-218，可以达到控制小鼠海洛因成瘾行为的目的。这可能是由于miR-218可以控制大脑神经元的突触可塑性而产生的作用[34]。其它研究发现miR-218主要表达在多巴胺神经元中，并且作为DCC的受体，参与安非他命等药物引起的各项成瘾行为[35]，说明miR-218在药物成瘾等方面具有重要作用。

8 小结

miR-218在神经系统发育过程中扮演重要角色，其表达量的高低可能会导致某些神经系统疾病的发生。研究miR-218在神经系统中的表达及功能，不仅有助于加深miRNA与神经系统发育及疾病发病机制的理解，而且有助于临床完成从疾病诊断标志物到基因治疗药物的开发，也可为患者提供更有针对性的疾病预防及治疗方案。

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