结直肠癌肝转移分子机制的研究进展

倪庆威 唐宏强 冷欣颖 周越菡

【摘 要】结直肠癌是胃肠道常见恶性肿瘤之一，常发生肝脏转移，故预后较差。近年来，肝转移已成为结直肠癌研究的重要领域。本文对结直肠癌肝转移的相关分子机制做简要概述。

【關键词】结直肠癌；肝转移癌；分子机制；综述

中图分类号： R735.34 文献标识码： A 文章编号： 2095-2457（2018）27-0225-003

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2018.27.104

【Abstract】Colorectal cancer is one of the common malignant tumors of the gastrointestinal tract， which often occurs in liver metastasis， with poor prognosis. In recent years， liver metastasis of colorectal cancer has become an important research spot in this area. This article provides a brief overview of the molecular mechanisms involved in liver metastasis of colorectal cancer.

【Key words】Colorectal cancer；Liver metastasis；Molecular mechanism；Review

结直肠癌（Colorectal Cancer， CRC）是人类常见恶性肿瘤之一，全球发病率和死亡率分别位于第三位和第四位[1]。在结直肠癌的初诊患者中，20%-25%合并CRC肝转移[2]。80%-90% CRC会转移至肝脏，且50%CRC仅转移至肝脏[3]。但CRC肝转移的分子机制尚未完全阐明。我们将在本文分析CRC肝转移过程中潜在的分子机制， 为该疾病的临床治疗提供思路。

1 基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases，MMPs）

近年研究发现MMPs在癌转移发展中起主导作用。目前已有26 种MMPs 成员共5 种亚型被报道[4]： （1）间质（基质）溶素类（MMP-3，-10，-11）和MMP7，MMP12；（2）明胶酶（Ⅳ型胶原酶）类：明胶酶A（MMP-2）和明胶酶B（MMP-9）；（3）胶原酶类（MMP-1，-8，-13）；（4）膜型MMP（Membrane-Type Matrix proteinase）（MMP-14，-15，-16，-17）；（5）未分类型。

MMP2是基质金属蛋白酶中最重要的蛋白酶之一，可降解Ⅳ型胶原蛋白并激活级联反应，破坏肿瘤细胞周围的组织屏障，增强肿瘤的侵入及扩散转移能力[5]，在正常组织中表达量很低甚至不表达。MMP9为MMP家族中分子量最大的蛋白质，可以降解Ⅳ型胶原及弹性蛋白等ECM的主要成分，并促进新血管形成，利于肿瘤生长和转移。通过降低肿瘤细胞之间的黏附性，使肿瘤细胞容易从原发灶脱离，从而提高肿瘤细胞的浸润和游走能力，导致恶性肿瘤的侵袭和转移通过降低肿瘤细胞之间的黏附性，使肿瘤细胞容易从原发灶脱离，从而提高肿瘤细胞的浸润和游走能力，导致恶性肿瘤的侵袭和转移[6]。金宁等发现MMP9在CRC组织中的表达明显高于正常肠黏膜，MMP9高表达患者的预后较MMP9低表达患者差[7]。刘进忠等也证明CRC组织MMP9随肿瘤浸润深度及淋巴转移而增加[8]，提示MMP9的水平可作为CRC病情发展的指标。Tutton MG发现，手术后CRC患者和腺瘤性息肉的患者MMP2、MMP9含量显著降低，进一步证实了MMP2、MMP9与CRC的发展密切相关[9]。

MMP7是最小的MMP，特异表达于癌细胞内。MMP7是Wnt/β-catenin信号传导通路的靶基因之一，也能通过Fas/FasL通路影响正常凋亡信号传导，MMP7涉及癌组织周围基质的降解、细胞功能的调节、逃避免疫监视作用、血管生成和肿瘤侵袭的过程。在CRC组织中MMP7 基因呈高表达趋势，这一现象可能与肿瘤恶性程度和侵袭能力相关。黄勇等在探究MMP7在CRC中的表达时发现，CRC组织中MMP7的表达显著高于癌旁组织，MMP7高表达的患者其无病生存期显著低于低表达，提示MMP7表达量可以作为II期和III期预后不良的潜在预测因子[10]。

结直肠组织血供丰富，从解剖学的角度看，结直肠的静脉血流均汇入门静脉，第一站即进入肝脏。再者，肝脏是肿瘤细胞最容易着床的脏器。故CRC很容易侵入门静脉，发生率可高达20%～30%。目前关于CRC肝转移方面的研究诸多，蛋白水解酶在癌症转移发展中起的重要作用已被广泛认同。它们通过切割表面蛋白降解细胞外基质成分和调节细胞功能的能力使得许多肿瘤细胞能够从其原发部位脱离并开始侵入周围组织和血管。那么，在癌细胞准备迁移侵袭阶段，是否可以通过抑制相关MMPs的表达来阻碍癌细胞的转移，下调促转移基因的表达，还需要进一步的研究。

2 肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）

CSC具高度增殖、自我更新以及多向分化潜能的特征，CSC在肿瘤组织中仅占少部分，却是肿瘤发生发展的关键。正常组织中的细胞层次结构，需通过干细胞不断更新来支持，而CSC亦可通过自我更新保持产生后代的能力，它通过不对称分裂而产生致瘤性和非致瘤性的肿瘤细胞。CSC被认为是肿瘤细胞的亚群，有维持肿瘤生长的独特能力，并对肿瘤的转移和复发起重要作用[11]。如今越来越多的学者已注意到CSC在恶性肿瘤的复发和转移的重要作用。因此，对于CSC的研究显得十分重要。

3 相关信号通路

3.1 HGF/C-Met

人类的C-Met基因位于7号染色体（7q21-q31）上。HGF是C-Met的配体，C-Met异常表达和突变后，再活化配体HGF会使人体多种生化反应受到影响[12]。有研究提到，HGF介导C-Met的活化后促进CRC细胞的侵入和迁移，C-Met是CRC细胞侵入和迁移的关键调节因子，并阐明了Met mRNA水平升高与CRC细胞体外侵袭能力增加、体内肿瘤出芽的相关性[13]。综上研究可知，CSC肝转移与HGF/C-Met信号通路有着密切联系，如果能够揭示出这些信号分子具体的作用机制，将对肿瘤的治疗提供极大的帮助。

3.2 Wnt/β-catenin

在Wnt/β-catenin信号通路中，分泌蛋白Wnt作为配体，β-catenin则发挥主要作用。研究发现VEGF的表达在Wnt/β-catenin信号通路激活和抑制的状况下，分别是升高和降低，这也间接说明了该通路在癌细胞远处转移中的作用[14]。血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）是促进血管生成的最主要因子，而随着对肿瘤研究的不断深入，我们已经认识到血行播散在肿瘤的转移侵袭中具有重要作用，倘若VEGF促生血管的表达量增加，肿瘤进一步发展蔓延的机率就会急剧上升。综上所述，Wnt/β-catenin信号通路在CRC的侵袭转移中具有重要作用，在今后，我们可以针对此信号通路导致VEGF表达上调的具体机制进行研究。

4 VEGF

目前针对VEGF家族中研究最多也最明确的是关于VEGF-A的研究。VEGF-A是一种具33～42kDa的二聚体糖蛋白。研究证明VEGF在CRC肝转移中发挥关键作用[15]。VEGF-A是血管生成的关键调节因子，在癌组织中高度表达，并与癌组织更具侵袭性的特征相关。对VEGF相关信号通路的研究有利于新药的研发和尽早阻断CRC肝转移事件的发生。抗肿瘤血管生成治疗通过抑制VEGF表达或作用来抗肿瘤新生血管的生成，進而抑制肿瘤的生长、浸润、增殖和转移。阐明CRC肝转移的机制有望为开发新疗法提供新思路。对VEGF调节血管内皮生长因子相关信号通路的研究有利于新药的研发和尽早阻断CRC肝转移事件的发生。

5 骨桥蛋白（OPN）

OPN骨桥蛋白是一种分泌型的磷酸化糖蛋白。OPN通过磷酸化Akt和细胞外信号调节激酶（ERK）增强血管内皮生长因子（VEGF）的表达，进而刺激周围血管的生成，促进肿瘤的侵袭和转移。Huang J等[16]通过对OPN在调节结直肠癌肝转移的作用的研究，发现原发性结直肠癌组织和邻近的正常粘膜相比，OPN在结直肠癌组织中高度表达。

6 整合素（integrin）

整合素是由α和β亚基经非共价键连接组成的异源二聚体，其中至少有18个α亚基和8个β亚基，由此产生的多种可能的组合产生超过20种不同的整合素。Pan等[17]的研究显示，β1和β3整合素是各种癌细胞类型中最常见的整合素，可能影响肿瘤的起始、增殖、存活和转移。整合素的聚集和活化导致许多激酶和信号转导适配子的募集和激活，这使得整合素可作为促进癌细胞迁移、存活及增殖的信号转导中心。

αvβ3-整合素作为潜在抗血管生成靶点也受到研究者关注。Robinson等[18]的研究阐述了基于不同的背景，αvβ3-整合素在肿瘤血管生成中起促血管生成和抗血管生成的双重作用。

整合素和机体代谢功能的相互调节对肿瘤的治疗具有十分积极的意义。许多化学疗法通过靶向特定的代谢途径或通过诱导细胞应激或损伤引起肿瘤细胞代谢应激。进一步阐明整联蛋白和代谢的相互调节的机制可以为早期发现结直肠癌肝转移生物标记物的开发提供新的途径，以改善药物治疗方案或发现肿瘤治疗的新药物靶标。

7 钙粘蛋白（cadherin）

Cadherin是细胞粘附分子（CAM）的一种类型。Chen等[19]使用siRNA抑制E-cadherin功能，发现E-cadherin缺失促进CRC细胞生长和侵袭。CRC肝转移患者的E-cadherin表达水平降低。

钙粘蛋白-17（CDH17）属cadherin超家族成员。Bartolomé等[20]的研究表明，CDH17与α2β1整合素相互作用以调节肝转移的CRC细胞的增殖和粘附。CDH17调节整合素诱导特异性粘着斑激酶和Ras活化，从而激活细胞外信号调节激酶，上调细胞周期蛋白D1。LI-钙粘蛋白参与CRC细胞侵袭和转移的多个步骤。临床上，这种低水平的LI-钙粘蛋白与肿瘤的去分化、肿瘤侵袭和晚期肿瘤阶段相关。

总而言之，CRC肝转移受多种因素制约，呈现多机制、多基因、多过程的特点。在肿瘤发生发展的不同阶段会出现相关基因或蛋白表达量的改变，这些因素的共同作用调控了CRC肝转移的全过程。因此通过检测这些成分的表达差异，可以了解CRC肝转移的分子机制，探究与肝转移相关的肿瘤标记物，为抗肿瘤药的研制提供新的靶点。

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