斑鸠菊固体分散体滴丸制备工艺研究

章 慧，陈 新，史茹茹

(武汉轻工大学生物与制药工程学院，湖北武汉 430023)

斑鸠菊(Vernoniaesculenta)是菊科斑鸠菊属的植物，该属植物约1 000种，主产热带地区；我国有30余种，分布在西南至东南部和台湾[1]。我国民间作为草药入药，全草药用，清热解毒、生肌敛疮，主治阑尾炎、疮疖、烫火伤[2]；该属植物美洲被用作驱虫、抗疟植物药，疗效显著。国内外学者曾对该属植物的化学成分有较多研究，发现主要成分为倍半萜类、三萜、黄酮、甾体、挥发油等，这些成分展现了多方面的药理活性，如抗肿瘤、抗真菌、抗疟等[3]。斑鸠菊提取物中黄酮含量高、水溶性不好、生物利用度不高，难以充分发挥生物活性。固体分散技术可增加功效成分的分散度，显著提高功效成分溶解度和溶出速率，是提高功效成分生物利用度的一种有效方法[4]。滴丸剂具有生产设备成熟、制备工艺简单、生产成本低、服用方便等优势[5]，研制斑鸠菊固体分散体滴丸具有较强的理论意义和现实意义。笔者采用固体分散技术结合滴制技术制备斑鸠菊固体分散体滴丸，对影响斑鸠菊固体分散体滴丸的主要因素进行系统考察，以期建立适合工业生产的制备工艺。

1 材料与方法

1.1试验材料斑鸠菊全草采集于中国贵州，由福建省亚热带植物研究所陈华良博士鉴定为Vernoniaesculenta，药材标本保存于武汉轻工大学天然产物资源开发与利用研究室。

1.2试验仪器DWJ-2000S多功能滴丸机，烟台百药泰中药科技发展有限公司；十万分之一分析天平，日本岛津公司，AUWl20D；数显恒温水浴锅，常州丹瑞实验仪器设备有限公司，HH-D4；KQ-250B型数控超声波清洗器，昆山超声仪器有限公司；DT-8药物溶出度仪，天津正通科技有限公司；聚乙二醇4000(PEG4000)，聚乙二醇6000(PEG6000)，国药集团化学试剂有限公司；二甲基硅油，天津科密欧化学试剂厂。

1.3试验方法

1.3.1斑鸠菊提取物的制备。斑鸠菊全草5 kg，粉碎，以95%乙醇加热回流提取3次，将提取液合并浓缩至无醇味。浓缩液石油醚萃取后乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液蒸干，真空减压浓缩至流浸膏，热风干燥(80 ℃)12 h，除去残留溶剂，得浸膏82 g备用。

1.3.2滴丸的制备。取适当比例的滴丸基质于容器中，置水浴上加热至基质熔融，加入斑鸠菊提取物，搅拌至均匀，除尽气泡，转移至滴丸机储液罐内，匀速搅拌并保持一定的滴制温度，进行滴丸制备。冷却剂选择二甲基硅油，冷凝管高约80 cm，滴制时可调节滴距、滴速、冷却剂温度等。滴丸机出料口收集滴丸，滚筒离心机去除滴丸表面冷凝介质，晾干，置干燥器内保存，备用。

1.3.3评价指标的测定。

1.3.3.1质量差异。随机取滴丸20丸，精密称定总质量，求得平均丸重后，再分别精密称定每丸的质量，计算平均丸重及滴丸质量差异(%)。

1.3.3.2溶散时限。随机取滴丸5丸，按照中国药典(2010年版一部)附录ⅫA 崩解时限检查法[6]进行测定(n=2)，取平均值(min)。

1.3.3.3外观质量。以滴丸的圆整度、硬度、色泽和黏连拖尾等外观性状为指标，对滴丸外观质量进行综合评分(满分为10分)。首先根据圆整度(A1)、硬度(A2)、色泽(A3)和黏连拖尾(A4)情况按照好、较好、一般、较差、差、极差分别给予评分10、8、6、4、2、0分，再按权重系数(A1∶A2∶A3∶A4=3∶2∶1∶4)计算其总评分外观质量总得分(A)=A1×0.3+A2×0.2+A3×0.1+A4×0.4)。

1.3.3.4综合评分标准。综合评分Y=A×0.3+B×0.3+C×0.4，其中，A为外观质量评分；B为溶散时限评分，B=(最小溶散时间/样品溶散时间)×10；C为质量差异评分，C=(最小丸重差异/样品丸重差异)×10。

1.3.4影响因素考察。

1.3.4.1基质选择。PEG 具有较大的相对分子质量，分子可形成两列平行的螺旋链状，活性成分可在熔融时插入螺旋链中，以分子状态分散，形成填充型固态溶液，能显著提高溶出速率和生物利用度[7]，由于斑鸠菊黄酮的溶解性和渗透性均较差，因此，选择PEG4000 和PEG6000进行考察。以滴丸质量差异、溶散时限和外观质量为指标，具体考察PEG4000 和PEG6000不同比例(PEG4000∶PEG6000=10∶0、5∶1、3∶1、1∶1、0∶10)对滴丸成型的影响。

1.3.4.2冷却剂种类和温度选择。冷却剂条件是滴丸制备工艺的关键参数，其密度、黏度、温度等特性决定着滴丸的沉降速度、收缩程度、拖尾状况和气泡多少等[8]。 在固定滴丸基质的基础上，分别考察不同黏度冷却剂二甲基硅油等对滴丸制备的影响以及不同冷却温度(5、10、15、20、25 ℃)的成型效果。

1.3.4.3斑鸠菊提取物与基质比例选择。在制备产品时，往往希望滴丸的载药量越大越好，以提高疗效。但随着滴丸载药量的增大，往往容易变软，形状变得不规则。在固定滴丸基质、冷却剂种类和温度的基础上，分别对不同斑鸠菊提取物与基质比例(斑鸠菊提取物∶基质=1∶1、1∶3、1∶5、1∶7、1∶9)进行考察。

1.3.4.4滴制温度选择。聚乙二醇类基质温度过低，则不能熔融，或者会堵住滴头，温度过高会出现不易凝固等现象。在固定滴丸基质、冷却剂种类和温度、斑鸠菊提取物与基质比例的基础上，分别在60、70、80、90、100 ℃条件下进行滴丸制备。

1.3.4.5滴制速度选择[9-10]。从生产角度分析，滴丸机滴速越快，滴丸生产效率越高。但由于滴速过快，会严重影响滴丸的成型和圆整度等，容易出现丸重差异过大、拖尾等问题。在固定滴丸基质、冷却剂种类和温度、斑鸠菊提取物与基质比例、滴制温度的基础上，分别在滴速为10、20、40、60滴/min条件下进行滴丸制备。

1.3.4.6正交设计试验。在单因素筛选的基础上，筛选影响滴丸质量的主要因素PEG4000和PEG6000比例、斑鸠菊提取物与基质比例、滴制温度和滴制速度，以溶散时限、质量差异和外观质量为综合评价指标。按照L9(34)正交表(表1)进行正交设计，优化斑鸠菊滴丸的最佳成型工艺参数。

表1 正交试验因素与水平

2 结果与分析

2.1基质选择试验结果表明，以PEG4000为基质，斑鸠菊滴丸外观质量中，圆整度、色泽较好，但硬度偏低，易出现黏连现象；以PEG6000为基质，圆整度、色泽、硬度较好，熔融温度升高，易出现斑鸠菊提取物与基质混合不均匀，造成外观色泽不均匀，同时，溶出时限变长。采用混合基质进行比较和综合评分，结果如表2所示。由表2可知，PEG4000∶PEG6000= 5∶1评分最高，选择该条件较为合适。

表2斑鸠菊固体分散体滴丸基质筛选结果

Table2ScreeningresultsofthesoliddispersiondroppillsmatrixofVernoniaesculenta

PEG4000/PEG6000外观质量Appearancequality容散时限Dissolutiontimelimit质量差异Weightdifference综合评分Comprehensivescore10∶07.38.39.88.615∶19.010.010.09.733∶18.38.07.88.051∶17.58.86.47.520∶106.46.75.26.07

2.2冷却剂种类和温度选择对不同黏度的二甲基硅油(100、350、500 mPa·s)进行了比较，发现不同黏度的硅油对滴丸沉降速度影响较大，黏度过大，斑鸠菊滴丸沉降速度十分缓慢，因此，选择下降速度合适的二甲基硅油-100作为冷却剂。不同冷却温度(5、10、15、20、25 ℃)的成型研究表明，冷却温度过低，造成斑鸠菊滴丸过早冷却，出现拖尾现象，温度为 20 ℃时，斑鸠菊滴丸成丸效果最理想，滴丸圆整度好、色泽均匀光滑。

2.3斑鸠菊提取物与基质比例选择由表3可看出，基质比例越大，斑鸠菊滴丸成型性越好。斑鸠菊提取物比例高时，滴丸硬度差，容易变形，质量差异大，斑鸠菊提取物在基质中分散不够，包封不完整，造成溶出时限增加。综合考虑，确定斑鸠菊滴丸的斑鸠菊提取物与基质的比例在1∶7比较理想(表3)。

表3斑鸠菊固体分散体滴丸斑鸠菊与基质配比筛选结果

Table3ScreeningresultsofVernoniaesculentaandmatrixmatchingforthesoliddispersiondroppillsofVernoniaesculenta

提取物:基质Extract-matrix外观质量Appearancequality容散时限Dissolutiontimelimit质量差异Weightdifference综合评分Comprehensivescore1∶17.38.39.88.621∶37.28.36.37.261∶58.99.88.28.951∶79.410.010.09.831∶99.410.010.09.87

2.4滴制温度选择由表4可看出，60、70 ℃时，不能达到熔融温度，很快出现堵塞滴头的现象，而且产生的滴丸形状不规则；80 ℃时，产生的滴丸形状有一定改善；100 ℃，滴丸硬度较低，斑鸠菊提取物包封不完全，而且斑鸠菊提取物中含有挥发性成分，容易损失，滴丸机冷却负担加大，冷却液温度上升，冷却效果变差，圆整度下降。90 ℃时，外观指标评分最优，选择滴制温度为90 ℃。

表4斑鸠菊固体分散体滴丸滴制温度筛选结果

Table4ScreeningresultsofdroppingtemperatureforthesoliddispersiondroppillsofVernoniaesculenta

滴制温度Droppingtemperature℃外观质量Appearancequality容散时限Dissolutiontimelimit质量差异Weightdifference综合评分Comprehensivescore607.38.39.88.60705.27.97.36.91807.610.08.88.84909.19.810.09.731007.610.08.88.88

2.5滴制速度选择在滴速为10、20、40、60滴/min条件下进行滴制速度筛选，结果表明，60滴/min条件下，滴速过快，斑鸠菊提取物与基质的熔融液黏度较大，滴与滴之间来不及分离，因此形成拖尾，质量差异大；20和40滴/min时，滴丸制备顺利，综合生产效率和质量因素，选择滴制速度为40滴/min。

2.6正交试验从表5可以看出，各因素对滴丸成型影响主次顺序依次为B、A、D、C，即提取物与基质的比例对滴丸成型的影响最大，其次是PEG4000与PEG6000的比例、滴制速度，滴制温度对滴丸成型的影响最小；优选出斑鸠菊固体分散体滴丸的最佳工艺条件为A2B3C2D1，即PEG4000与PEG6000比例为3∶1，提取物与基质比例为1∶7，滴制温度为80 ℃，滴制速度为20 滴/min。

表5 正交试验结果

2.7验证试验按照上述确定的最佳工艺参数，进行3批滴丸制备，所得滴丸为黑色、色泽均匀、表面光滑、无气泡，说明优选工艺合理可行，稳定性好(表6)。

表6斑鸠菊固体分散体滴丸验证试验结果

Table6VerificationtestresultsofthesoliddispersiondroppillsofVernoniaesculenta

批次Batch外观质量Appearancequality容散时限Dissolutiontimelimitmin平均丸重Averageweightofpills∥mg质量差异Weightdifference%1色泽均匀、表面光滑、无气泡7.940.84.92色泽均匀、表面光滑、无气泡8.040.34.73色泽均匀、表面光滑、无气泡8.239.94.9

3 结论

该研究通过对斑鸠菊固体分散体滴丸制备影响因素进行系统比较，确定了斑鸠菊固体分散体滴丸的制备工艺，基质为PEG4000∶PEG6000(3∶1)，冷却剂为二甲基硅油-100，冷却温度为20 ℃，斑鸠菊固体分散体滴丸的最佳成型工艺参数为斑鸠菊提取物与基质比例为1∶7，滴制温度为80 ℃，滴制速度为20滴/min。

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