心力衰竭大鼠模型的研究进展Δ

陆小华，张 璐，文建霞，杨玉雪，王莹莹，赵艳玲

(1.成都中医药大学药学院，四川 成都 611137； 2.解放军总医院第五医学中心药学部，北京 100039； 3.浙江中医药大学药学院，浙江 杭州 310053)

心力衰竭是指任何因素导致的心肌损伤，引起心肌结构和功能发生改变，静息或压力期间心输出量减少和(或)心内压升高，心室泵血功能降低不能满足机体生命活动需要的临床综合征，是各种心脏病的终末阶段[1-2]。心力衰竭发病率高，城市人群发病率高于农村，我国心力衰竭发病率为每千人0.7～0.9，每年新发心力衰竭患者50万例，总患者数约为1 000万例，且随年龄增加呈增长趋势[3]。动物模型是研究心力衰竭发生、发展和防治的一种有效工具。选择合适的心力衰竭模型，明确各模型的建立机制，对于研究抗心力衰竭新药尤为重要。由于直接对心力衰竭患者进行药物研究极大地受到医学伦理的限制，故实验动物心力衰竭模型受到研究者的青睐。大鼠体型小，易操作，且价格实惠，是心力衰竭动物模型中应用最多的实验动物。本文主要综述国内外建立心力衰竭大鼠模型的相关研究。

1 心肌缺血/梗死致心力衰竭大鼠模型

1.1 左前降支冠状动脉结扎法

冠心病长期占据病因流行病学调查的首位，由于大鼠具有抗动脉粥样硬化形成的特性，故采用大鼠建立冠状动脉粥样硬化比较困难。冯玄超等[4]结扎大鼠左冠状动脉前降支高位建立心力衰竭模型，该模型在术后第7—28日可辨证为气虚血瘀证，为中药治疗心力衰竭的动物实验提供了一定的模型基础；钟伟等[5]也证实，结扎大鼠冠状动脉前降支可建立心肌梗死后心力衰竭模型。

1.2 液氮冷冻法和电凝烧灼法

杨建业等[6]用液氮冷冻大鼠心脏，大鼠心肌组织出现凝固性坏死，继而有肉芽组织长于梗死灶内，最后形成疤痕；陆英等[7]用电凝烧灼大鼠冠状动脉也出现同样的现象。提示液氮冷冻法和电凝烧灼法均可成功复制心肌梗死大鼠动物模型，可用于心肌梗死发生机制和干细胞治疗等方面的研究。

2 压力超负荷(心脏后负荷)致心力衰竭大鼠模型

2.1 腹主动脉缩窄法

腹主动脉缩窄法即通过手术部分结扎腹主动脉，增加外周循环阻力，造成压力超负荷心力衰竭。朱灵妍等[8]采用腹主动脉缩窄法复制心力衰竭大鼠模型，发现心力衰竭大鼠左心室收缩末期容积升高，射血分数和左心室短轴缩短率明显降低，收缩压、舒张压、左心室收缩压和左心室舒张末期压力升高，左心室压力最大上升速率和最大下降速率明显降低，心肌纤维排列紊乱，细胞核增大畸形，胞浆着色深，而参蛤散可显著改善上述情况。

2.2 主动脉或肺动脉缩窄法

通过缩窄主动脉或肺动脉，使主动脉压力升高，后负荷增加，后期心脏失代偿，最终形成心力衰竭。黄礼杰等[9]发现，主动脉缩窄9周后，大鼠的左心室舒张末期压力显著升高，心输出量、心率均显著降低，肺血管发生显著重构，管腔面积缩小，同时肺间质型胶原显著增加，表明通过主动脉弓缩窄术可成功复制左心疾病相关肺动脉高压大鼠模型。

2.3 去氧皮质酮-高盐负荷法

李慧丽等[10]研究发现，将SD大鼠肌内注射去氧皮质酮，加高盐饮食，大鼠左心室发生了明显的心肌肥大，左心室收缩压力有下降趋势，左心室舒张末期压力有升高趋势，左心室压力最大上升速率和最大下降速率均明显降低，提示心肌内在舒缩能力受损，该动物模型能较好地反映心力衰竭早期的病理生理变化。

3 容量超负荷(心脏前负荷)致心力衰竭大鼠模型

韩克等[11]采用大鼠腹主动脉下腔静脉造瘘方法建立容量超负荷心力衰竭模型，造模术后8周，造瘘大鼠超声心动图表现为左心室扩大呈球形，射血分数和短轴缩短率明显降低，左心室质量指数增加，心体比升高；造模术后12周，造瘘大鼠舒张末期压力升高，左心室收缩末期压力降低，左心室压力最大上升速率降低，说明腹主动脉下腔静脉瘘方法能成功建立容量超负荷心力衰竭模型。

4 药物致心力衰竭大鼠模型

4.1 阿霉素诱导大鼠心力衰竭模型

阿霉素是临床常用的蒽环类抗肿瘤药，与心肌组织具有高亲和力，因此具有显著的心脏毒性。静脉多次注射阿霉素能够导致SD大鼠心功能降低和心肌组织形态学改变，说明可通过尾静脉注射阿霉素建立可靠的非缺血性慢性心力衰竭大鼠模型[12]。阿霉素还可联合丙基硫氧嘧啶造模方法很好地建立模拟慢性心力衰竭心气虚兼血瘀水肿证的大鼠模型[13]。

4.2 戊巴比妥钠诱导大鼠心力衰竭模型

戊巴比妥钠是一种应用广泛的麻醉药，具有负性变力作用，可严重抑制心肌收缩功能而致心力衰竭。范连霞等[14]采用股静脉注射0.1%的戊巴比妥钠建立急性心力衰竭大鼠模型，注射速率1 ml/h，左心室内压最大上升速率和最大下降速率降至正常值的2/3左右，维持5 min，且无升高趋势。郭瑶等[15]采用大鼠右侧股静脉恒速注射戊巴比妥钠制备急性心力衰竭模型，大鼠的心率、舒张压、左心室收缩压、左心室内压最大上升速率和最大下降速率均显著降低，说明心脏收缩功能下降，心力衰竭大鼠模型复制成功，给予2,5-二羟甲基-3,6-二甲基吡嗪(Liguzinediol)后，可显著提高上述指标水平。上述方法操作简便，重复性好，常用于建立急性心力衰竭模型，但几乎不能反映心力衰竭临床病理变化。

4.3 异丙肾上腺素诱导大鼠心力衰竭模型

异丙肾上腺素为β受体激动剂，可导致心肌细胞坏死、心肌纤维断裂及变性等病理形态学，加快大鼠心率，使心肌耗氧量增大，加重心脏负荷。王赛等[16]采用皮下注射异丙肾上腺素5 mg/(kg·d)，连续注射7 d制备心力衰竭大鼠模型，大鼠左心室射血分数下降5%，左心室收缩末期内径和左心室舒张末期内径均增大，可判断模型复制成功。异丙肾上腺素致大鼠心力衰竭模型的心肌缺血损伤渐进性及心肌酶学变化与急性心肌梗死患者的病变特征相似[17]。异丙肾上腺素所致的大鼠心力衰竭模型胶原容积百分比增加，羟脯氨酸浓度升高，心脏功能下降，心肌组织纤维化加重，芍药苷可能通过上调人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN)信号通路而改善上述症状。上述方法无创伤，易于重复，诱导时间短[18]。

4.4 盐酸普罗帕酮诱导大鼠心力衰竭模型

盐酸普罗帕酮可诱导急性心力衰竭动物模型，且以急性左心衰竭所占比例为最大，盐酸普罗帕酮静脉注射造模过程中可感觉到模型动物四肢和尾部发冷，呼吸微弱或急促，心率和左心室平均压下降，左心室内压最大上升速率显著降低，而左心室内压最大下降速率明显升高，与心阳虚证的临床表现类似，因此，认为盐酸普罗帕酮所致急性心力衰竭动物模型归属于心阳虚证心力衰竭动物模型[19]。

4.5 尼莫地平诱导大鼠心力衰竭模型

尼莫地平是常用的钙通道阻滞剂，可扩张外周血管，抑制心脏功能。张硕峰等[20]采用尼莫地平复制大鼠心力衰竭模型，经股静脉缓慢恒速注射尼莫地平15 min[速度为480 μg/(kg·h)]后，心力衰竭模型大鼠的心功能各项指标明显改变，表现为左心室内压最大上升速率明显降低，心率明显减慢，提示大鼠心功能受到明显抑制，而乌头碱可明显加快心率，升高左心室内压最大上升速率。

5 自发性心力衰竭大鼠模型

自发性高血压大鼠左心室功能变化与心肌多维应变及间质纤维化发生的次序一致，自发性高血压大鼠在增龄过程中心肌细胞凋亡指数逐渐升高，在由心肌肥厚发展至心力衰竭时，心肌细胞凋亡指数显著升高，提示心肌细胞凋亡指数的升高与左心重构、心肌纤维化的发展及整体心功能障碍相关，B淋巴细胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)/Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2 associated X protein，BAX)、脂肪酸合成酶(fatty acid synthase，FAS)水平与心肌细胞凋亡指数呈正相关，提示上述凋亡相关蛋白可能对自发性高血压大鼠心肌细胞凋亡起调控作用[21]。

6 讨论

心力衰竭是一种临床常见的心血管综合征，最常见的病因是冠心病，尤其是急性心肌梗死；心力衰竭的发病率与死亡率不断升高，其危险因素包括高胆固醇、高血糖、高血压及吸烟等，严重威胁着人类健康。动物实验是临床研究的基础，选择合适的心力衰竭动物模型是深入研究心力衰竭的重要前提。近年来，根据不同的心力衰竭发病机理，已建立多种大鼠心力衰竭模型，如采用药物或手术诱导。在体实验常使用戊巴比妥钠或盐酸普罗帕酮恒速静脉注射诱导急性心力衰竭大鼠模型[22]。慢性心力衰竭大鼠模型中常采用静脉注射阿霉素造成心肌损坏，主要适用于心肌病所致的心力衰竭模型。适用于心肌细胞坏死的心力衰竭大鼠模型常采用异丙肾上腺素诱导。遗传性高血压引起的心力衰竭常采用自发性高血压大鼠，高效模拟人类高血压导致心力衰竭的过程。不同程度缩窄腹主动脉可模拟因压力超负荷引起的血管狭窄，而左前降支冠状动脉结扎法常用于临床上因冠状动脉阻塞所引起的心肌梗死。各心力衰竭大鼠模型有其优缺点，建议根据实验要求，选择合适的造模方法。同时，应研究更稳定、更贴近临床的心力衰竭模型，为心力衰竭的发病机制、诊断和治疗奠定研究基础。