辅助化疗时机对不同亚型乳腺癌患者生存影响的研究

刘永智* 赵永华 姜 海

（本溪（钢铁）集团总医院，辽宁 本溪 117000）

既往的研究表明，大量增殖的肿瘤细胞中会出现耐药表型的体细胞突变，而早期的化疗干预会使耐药细胞的产生数量降低[1]。复旦大学附属肿瘤医院的进行了系统的回顾和荟萃分析表明，4周的化疗延迟与总生存率（OS）和DFS下降有关（风险比HR，1.15 1.16）[2]。由于这些是以CMF和蒽环类药物为基础的研究，是否可以以此结论来扩展到目前紫杉类为基础的治疗结果，其目前还不得而知。因此，我们参照复旦大学肿瘤医院实验条件，利用单中心数据进行这一回顾性分析，根据乳腺癌不同的分子亚型，探讨辅助化疗开始的时间对生存结局的影响。

1 材料与方法

从2009年～2012年，有800例连续的患者被诊断为Ⅰ～ⅢA期乳腺癌，并且在我们中心接受了的手术治疗。使用的化疗方案主要是蒽环类或紫杉类为基础。HER2阳性的患者没有接受辅助抗HER2药物如曲妥珠单抗的治疗。一部分患者没有纳入实验组是因为他们失随访或者没有完成标准的化疗周期数，最后共对707例患者进行队列分析。根据手术切除至辅助化疗的时间将其分为3组：≤4周（第1组，n＝160），4-8周（第2组，n=466），8周以上（第3组，n＝81）。计算无病生存率（DFS）和总生存率（OS）。由我院病理科专家进行HR和HER2状态的判定，ER或PR阳性为要求阳性细胞数等于或超过10%，HER2蛋白表达不明确的患者（免疫组化2+），则应用HER2基因扩增进行了FISH检测，以上均是按照标准程序进行的。分子亚型分为以下几类：luminal A型、luminal B、HER2过表达及三阴性乳腺癌（TNBC）。

2 结 果

在本研究中，研究了707例可手术乳腺癌患者辅助化疗开始时间与生存率之间的关系。大约65%的患者在手术后4周内接受了辅助化疗，少数患者（11.4%）在术后8周后开始辅助化疗。延迟辅助化疗可能出现在年龄较大，淋巴结阴性的患者。1组（开始化疗≤4周），2组（4～8周），3组（＞8周），5年无病生存率分别为78%、74%和61%（P＜0.05），5年OS分别为88%、84%和80%（P=0.02）。在单因素分析中，1组、2组DFS明显好于第3组，第1组和第2组之间的数值差异无统计学意义。在OS分析中也是如此。

在多因素分析中，肿瘤大小、淋巴结状况、辅助内分泌治疗、分子亚型和辅助化疗时间为DFS的独立预后因素。在超过8周才开始化疗明显降低DFS和OS，中等的延迟没有明显危及生存。

较长的延迟启动辅助化疗（＞8周）显著降低DFS（HR 1.81）和OS（HR 1.96），中等的延迟（4～8周）没有显著影响生存。根据不同亚型的研究发现延迟化疗对luminal A型肿瘤患者来说没有呈现复发风险的增加（HR 1.10），然而，luminal-B，三阴性，或未经曲妥珠单抗治疗的HER2阳性肿瘤会由于延迟化疗而降低DFS。

3 讨 论：

根据乳腺癌亚型分析化疗开始时间（≤8周vs ＞8周）对各自生存是有影响的。在单因素分析中，术后超过8周开始化疗降低了luminal-B，TNBC以及未经抗HER2治疗的HER2阳性乳腺癌患者的DFS，但是对luminal A型没有影响。辅助化疗获得最大生存获益的确切开始时间窗是有争议的。以前发表的临床试验也没有对术后化疗的开始时机有明确的界定。在手术和辅助化疗之间合适的时机，各试验之间有很大的差异。当前的回顾性研究，辅助化疗时间可能影响某些特定分子亚型的生存结果，提示生物侵袭性强的肿瘤患者会因为化疗的延迟而导致更差的预后。

在分子亚型的时代，最近的一项研究表明，曲妥珠单抗治疗的HER2、TNBC患者中延迟化疗后期预后更差，这表明对于侵袭性亚型的乳腺癌患者的延迟化疗是危险的。

在我们的研究中，HER2阳性患者没有接受曲妥珠单抗的治疗，这些未经抗HER2治疗的HER2阳性患者在辅助化疗延迟时，其复发风险会显著增加。我们认为，化疗是HER2阳性患者全身治疗的一个关键组成部分。以前的研究已经表明HER2阳性相对于HER2阴性患者对紫杉醇或蒽环类更加敏感，因此，当没有条件进行曲妥珠单抗治疗时，早期开始化疗对HER2阳性肿瘤患者也很重要。

此外，我们发现，相对于luminal A型，luminal-B型更有可能从没有延迟化疗而获得更好的生存。大量的试验表明luminal A型新辅助化疗的获益程度比luminal-B肿瘤差。此外，luminal A型肿瘤对内分泌治疗（辅助化疗后开始，持续5～10年）更加敏感而不是化疗。更新的2015圣加仑共识表明，化疗可能不被推荐用于大多数患者腔面A型患者。

我们的研究有一些局限性。首先，本研究局限于回顾性非随机的研究，我们的结果需要在其他人群中进一步验证。事实上，化疗周期数、辅助化疗完成率和减少剂量是决定生存的主要因素，应当加以调整和校正。然而，回顾性的数据不能收集足够的信息。其次，一些亚型，比如所TNBC只有很少的样本量，使得其在统计学样本量不足而检验效能不足。此外，更长的随访时间是必要的，尤其是对luminal A型，因为其复发高峰在术后5年而不是2～3年。

总之，延迟的辅助化疗开始时间与较差的生存结局有关，辅助化疗开始的时间对不同亚型（luminal B、TNBC以及HER2阳性）与更差的生存有关，生存率低。因此对于侵袭性较强的亚型应当应尽早进行辅助化疗。