临床前期阿尔茨海默病的功能MRI研究进展

盛 灿，刘 芳，韩 璎

（1.清华大学第一附属医院神经内科，北京 100016；2.首都医科大学宣武医院神经内科，北京 100053）

1 前言

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是导致老年痴呆的最常见的中枢神经系统变性病，主要表现为进行性的认知功能下降和行为损害。AD典型的病理学特征为老年斑、神经元纤维缠结、神经元缺失及胶质增生。研究发现，在临床症状出现前的数十年，AD患者的脑内就已产生了上述病理改变[1-2]。由于AD痴呆期尚无有效的治疗方法，并且目前针对痴呆阶段的3期临床试验多以失败告终[3]，因此，研究者提出将诊断及治疗的时间前移，即在AD的临床前期和轻度认知障碍（Mild cognitive impairment，MCI）期进行干预，很可能会有效延缓甚至阻止疾病的进展。

功能 MRI（functional MRI，fMRI）是目前最常用的一种脑功能成像技术，主要基于血氧水平依赖 （blood oxygenation level dependent，BOLD）的原理，间接地反映自发神经元活动[4-5]。功能 MRI包括任务态 fMRI（task fMRI）和静息态fMRI（resting-state fMRI）。任务态fMRI反映执行某项任务或接收某种外界刺激时相关脑区的激活程度，而静息态fMRI则通过探测静息状态下大脑信号所产生的自发低频振幅信息来反映神经元的活动。研究发现，大脑淀粉样蛋白（amyloid beta，Aβ）的不断聚集可能导致了突触间功能受损及突触缺失[6]，造成脑区间功能连接的破坏，并且这些功能活动的变化早于神经元凋亡及脑萎缩[7-8]，可作为AD临床前阶段潜在的生物学标志物。本文就临床前期AD诊断标准的演变及基于功能MRI的研究进展进行综述，试图从脑功能成像的角度揭示早期AD的特征。

2 临床前期AD的定义

Dubois等[9]首先定义了临床前期AD的概念，指出：临床前期AD是人脑开始受到病理学损害到出现临床症状前的一个较为漫长的无症状时期，处于这个阶段的人群最终会进展为AD。随后，2010年国际工作组（The international working group，IWG）定义了两种不同的AD临床前阶段，即症状前阶段 （the presymptomatic state）和无症状的风险阶段（the asymptomatic at risk state）[10]，并于 2014年在修订版的 IWG-2诊断标准中分别制定了相应的诊断标准[11]。处于症状前阶段的个体，由于携带AD相关的致病基因（早老素1/早老素2/淀粉样前体蛋白），在特定时期一定会进展为AD。而对于认知正常的个体，只要具备至少一种AD特异性的病理学标志物，即可被划归到AD无症状的风险人群，提示进展为AD的风险较高。同时，IWG-2诊断标准特别强调了Aβ的作用，认为脑脊液中孤立的Aβ42下降足以判定患者是否为AD无症状的风险人群[12]。该诊断标准还强调，无论是症状前AD还是AD无症状的风险阶段，都不应该存在任何客观的认知功能损害。

另一种经典的分类方法是依据生物学标志物的种类来定义临床前期AD。2010年，Jack等[13]提出了关于AD的生物学标志物模型，指出各种生物学标志物是按照一定的时间顺序先后出现的，随后美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病协会（National Institute on Aging-Alzheimer’s Association，NIA-AA）基于该模型，将临床前期AD分为3个阶段：①无症状但具有脑淀粉样变性（脑脊液Aβ水平下降或PET显示脑中有Aβ沉积）；②同时具有脑淀粉样变性和下游神经元变性（脑脊液tau水平增高、突触功能异常、神经元缺失等）；③具有脑淀粉样变性、下游神经元变性及轻微认知功能下降[1]。对于第一阶段，该标准仅强调脑脊液中Aβ含量的改变，而tau的变化被视为下游神经元变性的表现，提示只要具有Aβ阳性的证据，即可从病理上确诊为AD。与此不同的是，IWG-2诊断标准强调：除了脑脊液中Aβ水平下降外，还必须同时满足总tau蛋白或磷酸化tau蛋白水平升高才符合AD的病理学改变。近年来，Jack等提出的AD生物学标志物模型也不断受到挑战[14-15]，有研究认为，该模型仅适用于早发家族性AD，对于散发型AD患者，tau的病理改变可能先于淀粉样变性最先出现[16]。今后，有关AD生物学标志物的动态演变还需进一步研究。

为了更准确的刻画临床前期AD的特征，基于以往的临床研究，2016年Dubois等[2]根据进展为有症状AD的风险等级，重新制定了临床前期AD的诊断标准。研究发现，Aβ和tau生物标志物的联合使用可有效地判别进展为有症状AD的高风险和低风险人群。该标准认为，当同时具备Aβ和tau的生物标志物时，进展为AD的风险最高，此时才可定义为临床前期AD。而当只有Aβ或tau标志物中的一种时，则称为AD风险人群，提示有可能进展为有症状的AD。无论处于AD病程中的哪个阶段（临床前期、MCI期或者痴呆期），只要同时具备双病理改变的证据，就能确诊为AD。

3 基于fMRI的生物学标志物

3.1 基于任务态fMRI

既往研究发现，早期MCI患者通过增加内侧颞叶的功能活动以代偿脑结构的损害[17-18]。而最新的一项研究也证实，对于临床前期AD患者，当从事与记忆编码相关的任务时，海马的功能活动升高[19]。一项针对认知正常老年人的纵向研究发现，基线期升高的海马活性可促进大脑皮层Aβ的不断沉积，而Aβ沉积又可导致随后的认知功能下降[20]，提示海马的功能活动异常可能是AD病理改变的一种促发因素。与海马相比，tau蛋白较早沉积于默认网络 （default mode network'DMN）内另一重要脑区——内嗅皮层，因此，内嗅皮层很可能在海马之前就表现出异常的功能活动。正常人在执行情景记忆相关的任务时，需要调节海马的激活程度和内嗅皮层的失活程度，但研究发现，Aβ阳性且认知正常的老年人对内嗅皮层活性的调节能力下降，而对海马的调节正常，提示内嗅皮层很可能为DMN中最早被Aβ特异攻击的脑区[21]。那么，Aβ是如何影响记忆编码时神经元的功能活动的？正常情况下，随着年龄增加，人脑通过加强额颞网络的功能连接以代偿记忆编码时局部脑区的活性降低，维持情景记忆的表现。而对于Aβ阳性的老年人来说，额颞网络的功能连接无明显变化，仅表现出局部脑区的功能活动升高，但这种区域性的高活性并不能有效改善认知功能[22]。

除DMN外，Aβ也分布在与认知控制或工作记忆有关的额顶控制区域。Hwamee等[23]研究发现，当执行工作记忆任务时，Aβ阳性且认知正常的老年人表现出额顶控制区域活性升高，因此该研究也揭示了Aβ相关的脑功能活动变化不仅累及情景记忆系统，也影响控制网络。进一步研究表明，额顶控制区域的功能活动与所执行任务的难度有关，当执行较高级别的认知控制任务时，Aβ阳性者右侧额下皮层表现出下降的任务-转化活性[24]。总之，基于任务态fMRI，采用不同的实验范式，可探索Aβ沉积对临床前期AD患者不同认知域的损害，有助于揭示AD临床前阶段脑功能变化潜在的病理学机制。然而，由于不同实验室所采用的实验范式不同，可能会导致研究结论具有一定的异质性，因此，今后应注重建立统一、完善的实验范式以力求研究结果的一致性。

3.2 基于静息态fMRI

研究表明，AD患者DMN内的功能连接受到破坏，如楔前叶与左侧海马的功能连接下降[25]。而越来越多的研究证实，对于脑内有Aβ沉积的认知正常的老年人，在出现认知及行为症状前，已经表现出DMN内部功能连接的变化。Sheline等[26]采用静息态fMRI和PET发现，与匹兹堡化合物B（Pittsburgh compound B，PIB）阴性组相比，PIB 阳性组（提示脑内有Aβ沉积）的楔前叶与海马、海马旁回、前扣带回、背侧扣带回、直回等脑区的功能连接下降，而与视觉皮层的功能连接增强，这与AD患者的功能连接变化模式相似，也证实了早期Aβ的神经元毒性可通过静息态fMRI来识别。还有一项研究发现大脑皮层Aβ沉积与内侧颞叶鼻周皮层的功能连接下降有关，但与认知表现及脑萎缩无关，表明内侧颞叶功能连接的变化可能是临床前期AD的最早标志，早于脑结构的改变[27]。Aβ特异性地攻击DMN的机制可能是：DMN所包含的脑区，如内侧前额叶皮层、扣带回后部、楔前叶、顶下小叶等，与其他脑区具有较高的连接度，并且在全脑信息整合方面发挥了关键作用，被称为核心脑区（hub）[28-30]。这些关键脑区持续的神经元活动可能诱发或加速了Aβ的聚集，进一步导致脑区间功能连接的破坏。此外，DMN内部功能连接的破坏程度与Aβ水平有关，相比于脑中Aβ沉积较少的被试，Aβ沉积较多者DMN内功能连接的下降更为显著[7]。

人脑除了DMN外，还存在一些参与体感运动和高级认知活动的脑网络，这些脑网络由多个具有相似功能活动特征的脑区组成，如背侧注意网络、额顶控制网络、突显网络、体感运动网络等。研究表明，在AD的进程中，上述网络内部的功能连接也发生了变化，提示AD的病理改变不仅破坏DMN，对其他脑网络的功能连接也有影响。一项针对Aβ阳性的认知正常者的研究证实，除DMN外，右侧额顶控制网络及突显网络也表现出功能连接的变化[31]，提示即使在临床前期，Aβ也表现出对多个脑网络的破坏。值得注意的是，脑区间的功能连接并非严格限制在脑网络内部，一些重要的脑区，如hub也会与其他网络内部的脑区之间形成功能连接，建立脑网络间的信息交流通路。因此，AD患者可同时表现出脑网络内局部功能连接和脑网络间全局功能连接的破坏。在AD的临床前期阶段，也存在相同的功能连接变化模式。如Drzezga等[32]发现，对于Aβ阳性的认知正常者，扣带回后部/楔前叶与全脑的功能连接轻度下降，且上述脑区的局部代谢活动也降低，这与Aβ阳性的MCI患者表现一致，反映了功能连接的破坏与代谢活动有关。Elman等[31]进一步采用独立成分分析（independent component analysis，ICA）的方法，研究不同脑网络的功能连接模式，发现不同的脑网络之间存在功能连接，并且连接强度受到Aβ水平的影响，如Aβ升高，则前额叶前部与DMN的功能连接增强，而前腹侧突显网络与楔前叶/DMN的功能连接下降。此外，Aβ沉积也与大脑-小脑系统中的网络效率下降有关。

以上研究表明，临床前期AD的功能连接变化特征与MCI或AD患者相似，并可通过静息态fMRI早期识别。但是，目前的研究尚没有从全局角度分析静息状态下脑功能活动特征，可进一步采用图论的方法系统地解析脑网络拓扑属性的变化。

4 展望

临床前期AD概念的提出，极大地推动了AD二级预防的相关研究，为实现AD的早期防治提供了必备的理论基础。漫长的AD临床前阶段也为我们充分了解认知功能下降前人脑功能活动的整合特征以及超早期AD的神经元活动提供了关键时期。

但是，目前多数研究主要围绕Aβ沉积与脑功能连接的相关性，而针对tau蛋白对脑功能活动影响的研究相对较少。已有研究表明，升高的Aβ和tau水平均与记忆编码时内侧颞叶异常的功能活动有关，并且这种异常的神经元活动可导致记忆力下降和内侧颞叶萎缩。Schultz[33]曾指出，当皮层tau水平较低时，Aβ阳性的认知正常者表现出DMN和突显网络内功能连接的增强；而当皮层tau水平升高时，上述网络的功能连接下降，表明在AD的临床前期，同时存在脑功能连接升高和降低的阶段，tau水平可直接影响大脑的功能连接。此外，另一项有关临床前期AD患者大脑注意网络功能活动的研究也发现，当执行注意控制相关的任务时，与注意力相关的脑区活性升高，且与tau/磷酸化tau的升高有关[34]。今后可从tau对基于体素的全脑功能连接、tau对脑网络拓扑属性的影响等角度进行研究。

当前研究侧重于分析AD病理改变对认知正常群体的脑结构和功能的影响，但是对于Aβ阳性和（或）tau阳性的个体进行纵向随访的研究相对较少，并且基于个体水平的预测转化性研究也较少，因此，未来应注重探索基于个体水平的分类特征，以期在临床前阶段实现个体化水平上的诊断和防治。