同步抗感染治疗对合并幽门螺杆菌感染非酒精性脂肪肝病患者治疗结局的影响研究

黄 静，陈湘清，郭东升，吴 奋

(武警江苏总队南京分院内科，江苏南京 210028)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一类排除酒精及其他明确损肝因素所致的慢性肝脏疾病。近年来的相关研究进一步指出，NAFLD其本质为一种代谢综合征及某些应激性改变发生于肝脏的异常情况，除受遗传易感性影响以外，机体胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)在其病理进展过程中或扮演有重要角色[1-3]。若未及时获得有效治疗，部分NAFLD患者其病情可持续进展为非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)、肝纤维化、肝硬化、肝功能衰竭等终末期肝病及肝癌等[4]。随着人们生活方式尤其是饮食习性的显著改变，NAFLD在我国已成为仅次于病毒性肝炎的常见肝脏疾患[5]。与此同时，近年来的相关研究已肯定幽门螺杆菌(Hp)感染是IR的一项危险因素[6]。那么基于IR与NAFLD病理进展的关系，是否即预示着可将Hp感染直接归结为NAFLD的危险因素或是说通过将Hp根除是否可对NAFLD患者的临床治疗结局产生积极影响，目前尚不十分清楚，本研究拟在此方面做出一定探索，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取于2011年7月至2016年10月在本院确诊并接受治疗的合并Hp感染的NAFLD患者291例作为本研究对象。纳入标准：(1)符合NAFLD诊断标准[7]；(2)胃黏膜组织快速尿素酶试验阳性，13C或14C呼气试验阳性；(3)患者知情同意并签署知情同意书，同时经医院医学伦理学委员会审批同意。排除标准：(1)合并有饮酒史或折合乙醇摄入量男性大于或等于140 g/周，女性大于或等于70 g/周；(2)合并有可致脂肪肝的某些特定疾病，如病毒性肝炎、自身免疫性肝病、药物性肝病、肝豆状核变性及全胃肠外营养等；(3)合并内分泌异常及与代谢相关性疾病等，如糖尿病与甲状腺功能亢进等；(4)合并重度感染、贫血、严重心脑血管疾病及严重肝肾功能障碍者；(5)近期或当前正在接受可致肝酶谱升高相关药物治疗者。291例患者分为观察组(147例)与对照组(144例)。观察组男99例，女48例；年龄37～68岁，平均(46.8±11.4)岁；轻、中、重度脂肪肝分别为48、90、9例。对照组男93例，女51例；年龄39～67岁，平均(45.9±10.8)岁；轻、中、重度脂肪肝分别为45、93、6例。组间比较两组患者的性别、年龄及脂肪肝病情程度等基线资料均差异无统计学意义(P>0.05)，具可比性。

1.2方法 所有患者在治疗期间均合理控制饮食并加强锻炼，对照组口服多烯磷脂酰胆碱胶囊(厂家：德国A.Nattermann &Cie.GmbH，商品名：易善复，规格：228 mg/粒)与二甲双胍(厂家：北京圣永制药有限公司，商品名：君力达，规格：0.25 g/片)，给药剂量为多烯磷脂酰胆碱胶囊2粒/次，3次/d，二甲双胍2片/次，3次/d。观察组在对照组基础上加用根除Hp的四联疗法：奥美拉唑肠溶胶囊(厂家：悦康药业集团有限公司，规格：10 mg/粒)2粒+阿莫西林胶囊(厂家：西安康拜尔制药限公司，规格：0.25 g/粒)4粒+克拉霉素胶囊(厂家：浙江普洛康裕制药有限公司，商品名：裕君先，规格：0.25 g/粒)2粒+胶体果胶铋胶囊(厂家：中国医药研究开发中心有限公司，规格：50 mg/粒)2粒，均口服，给药剂量为2次/d，连续服用2周。四联疗法停药1个月后复查Hp根除情况，其他研究指标及临床疗效在治疗2个月后考察或评定。

1.3治疗结局评价

1.3.1复查时的Hp根除情况 采用14C尿素呼气试验进行检测[8]，检测仪器采用东西仪(北京)科技有限公司生产的HP测试仪/14C检测仪。

1.3.2血脂及稳态模型的胰岛素抵抗指数(homeostasis model of assessment insulin resistance,HOMA-IR) 分别于治疗前后采用全自动生化分析仪检测患者的空腹血清总胆固醇(total cholesterol,TC)与三酰甘油(triglyceride,TG)；另采用全自动生化分析仪检测空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)，采用全自动化学免疫分析仪检测空腹胰岛素(fasting insulin,FIns)，HOMA-IR计算公式为[9]：HOMA-IR=(FBG×FIns)/22.5。

1.3.3肝功能指标 主要考察谷氨酸氨基转移酶(alanine transaminase,ALT)与天冬氨酸氨基转移酶(aspartate transaminase,AST)两项肝功能指标，分别于治疗前后采用全自动生化分析仪进行测定。

1.3.4临床疗效[10]结合肝脏B超检查拟定。(1)治愈：临床症状、体征完全消失，B超声像图明显好转，肝功能恢复正常，TC下降超过20%，TG下降超过40%；(2)显效：临床症状、体征好转或消失，B超声像图明显好转，肝功能恢复正常，TC下降10%～20%，TG下降20%～40%；(3)有效：临床症状、体征基本消失，肝功能基本恢复正常，TC下降10%～20%，TG下降20%～40%；(4)无效：临床症状、体征及各项检查结果未达以上标准或仍在进展者。总有效率=(治愈+显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1复查时Hp根除情况 复查时观察组Hp转阴138例，Hp根除率为93.88%(138/147)，对照组未有Hp转阴病例。

2.2治疗前后血脂与HOMA-IR改变情况 治疗前组间比较血清TC、TG及HOMA-IR水平，差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组患者该3项指标数值均显著降低，与治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.01)，治疗后组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，3项指标数值降低程度均以观察组更显著(P<0.05)，见表1。

2.3治疗前后的肝功指标改变情况 治疗前组间血清ALT与AST水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组患者ALT与AST水平君显著降低，与治疗前比较，差异均有统计学意义(P<0.01)，治疗后组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，ALT与AST指标数值降低程度均以观察组更显著(P<0.01)，见表2。

表1 两组患者治疗前后血脂与HOMA-IR改变情况

a：治疗前组间比较；b：观察组治疗前后比较；c：对照组治疗前后比较；d：治疗后组间比较

表2 两组患者治疗前后的肝功指标改变情况

续表2 两组患者治疗前后的肝功指标改变情况

a：治疗前组间比较；b：观察组治疗前后比较；c：对照组治疗前后比较；d：治疗后组间比较

2.4两组患者的临床疗效比较 治疗2个月后，观察组临床总有效率为91.84%，对照组为75.00%，组间比较差异有统计学意义(Z=3.295，P=0.001)，见表3。

表3 两组患者的临床疗效比较

3 讨 论

NAFLD对人体健康存在有非常大的威胁，其不仅会直接影响到患者的肝胆系统，同时还与IR、高脂血症、病态肥胖、多种血液系统疾病[11]、动脉粥样硬化[12]及肺部脂肪栓塞[13]等多种疾病具有密切关联性。NAFLD当前在西方国家的发病率为20%～30%[14]，我国部分相对较发达地区业已达到16%左右[15]，在10年内其发病率翻了一倍之多，甚至表现有超越病毒性肝炎的趋势[16]。与此同时，遭受NAFLD困扰的人群也已从中老年阶段扩展到了青春期后，甚至包括极个别儿童[17]。NAFLD正逐步成为21世纪我国最重要的公共健康问题之一[18]。故最大程度寻求可能会对NAFLD病情进展产生重要影响的因素，继而采取有针对性地防治措施是降低该疾病社会危害性的重要途径。

NAFLD的发病机制目前尚未完全阐明，其中“二次打击”学说被奉为相对经典的发病机制而获得了颇高认可度。首次打击主要为脂肪于肝实质细胞内发生过度聚集，多项研究已证实该过程与IR有关，而IR的主要影响则是致使TG的合成及转运功能发生紊乱。第二次打击主要为氧化应激反应，是一种以首次打击为基础同时经活性氧诱导，继而发生于肝实质细胞内的炎性反应[19]。可见NAFLD发病的始动因素与IR关系甚密。上调葡萄糖转运蛋白(glucose transporters,GLUT)水平继而促使细胞吸收葡萄糖是胰岛素最基本的生物学功能。细胞在磷酸化进程及新陈代谢的过程中将更大量地摄取葡萄糖，而在葡萄糖过剩的情况下即会以糖原的形式储存于肝脏供之后使用。储存脂类并抑制其分解是胰岛素的另一个生物学功能[20]。脂类在出现分解后将导致更多的游离性脂肪酸进入到机体循环之中，当浓度达到一定程度即可对胰岛素信号造成损伤，葡萄糖代谢清除率相应降低，过高的葡萄糖水平反过来促使胰岛素分泌量升高，最终导致脂类聚集和分解失衡。由此可见，IR与脂质聚集是一个交互促进与影响的过程。IR存在于单纯脂肪肝及NASH，外围的IR可动员外周脂肪继而提高游离脂肪酸在血浆中的浓度。然而，肝脏的氧化作用及对游离脂肪酸的利用却是被抑制的，这在一定程度导致经酯化作用合成的甘油三酸酯水平呈增高趋势，同时肝脏自身的TG分泌量呈降低趋势，从而造成脂肪持续在肝脏细胞内蓄积[21]。

Hp是一种定植于胃黏膜的革兰阴性微需氧杆菌，当前Hp感染在全球范围内尤其是在发展中国家愈发呈现出高度流行趋势，文献显示我国的Hp感染率为40%～70%[22]。大量临床研究表明，Hp不仅参与慢性胃炎、消化性溃疡及胃癌等胃肠部疾病的发生，而且还可能与许多胃肠部之外其他疾病的发生及进展[23-24]。当前有不少文献对Hp感染与IR的关系进行了揭示，多方研究支持将Hp感染根除对减轻IR有益的结论[6,25]。Hp感染还与血脂代谢紊乱有关，通常Hp感染者其TC、TG水平均较非感染者明显偏高。分析认为除受上述胰岛素作用的影响外，也可能存在有其他机制。如有研究认为，Hp感染可通过某些促炎细胞因子，如白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、干扰素-α(INF-α)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等的作用，继而诱使脂质谱发生改变。同时这些促炎细胞因子也能经多途径对脂质代谢产生直接或间接影响[26-27]。另有研究认为，在由Hp感染所引发的漫长轻度炎性反应过程中，其患者体内发生糖异生及异常的脂蛋白代谢将增加TG合成量，同时其分解速度变慢，机体血脂水平因此出现改变，在脂肪细胞在肝脏发生沉积后，即可观察到肝脏组织有表现出细胞纤维化或产生胶原等病理学改变[28]。

由以上分析可知，一方面NAFLD的病情发生及进展与IR和血脂存在关联，另一方面IR和血脂也会受到Hp感染的影响。那么通过同步抗感染治疗将Hp根除是否可对NAFLD的临床治疗结局产生积极影响？如果可行，则可为当前NAFLD的临床治疗提供新的路径与策略。与此同时，本研究在选择治疗结局的评价指标方面，除了常规进行疗效统计外，重点还考察了患者的Hp根除率及IR指数、血脂、肝功等相关指标的改变情况。结果显示，四联疗法停药1个月后复查时观察组Hp根除率为93.88%(46/49)，对照组未有Hp转阴病例；治疗后两组患者TC、TG、HOMA-IR、ALT及AST水平均较治疗前显著降低(P<0.01)，且治疗后组间比较差异有统计学意义，各指标数值降低程度均以观察组更显著(P<0.05)；治疗2个月后，观察组临床总有效率为91.84%，对照组为75.00%，组间比较差异有统计学意义(Z=3.295，P=0.001)。该结果提示，通过同步抗感染治疗将Hp根除，可一并降低患者机体IR指数，同时纠正血脂水平与肝功，最终改善NAFLD的临床治疗结局。本研究的不足之处在于样本量偏少，拟在后续工作中扩大样本量进一步求证。

[1]ZHENG J S,XU A,HUANG T,et al.Low docosahexaenoic acid content in plasma phospholipids is associated with increased non-alcoholic fatty liver disease in China[J].Lipids,2012,47(6):549-556.

[2]BRATICEVICI C F,SPOREA I,PANAITESCU E,et al.Value of acoustic radiation force impulse imaging elastography for non-invasive evaluation of patients with nonalcoholic fatty liver disease[J].Ultrasound Med Biol,2013,39(11):1942-1950.

[3]BETANCOURT A M,KING A L,FETTERMAN J L,et al.Mitochondrial-nuclear genome interactions in non-alcoholic fatty liver disease in mice[J].Biochem J,2014,461(2):223-232.

[4]冉莉，万婧，张海英，等．血浆游离脂肪酸组成与非酒精性脂肪性肝病的相关性研究[J]．重庆医学，2014，43(14)：1697-1699．

[5]王素琴，黄缘．非酒精性脂肪性肝病的研究进展[J]．世界华人消化杂志，2014，22(23)：3410-3415．

[6]POLYZOS S A,KOUNTOURAS J,ZAVOS C,et al.The association between Helicobacter pylori infection and insulin resistance:a systematic review[J].Helicobacter,2011,16(2):79-88.

[7]中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组．中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)[J/CD]．中国医学前沿杂志(电子版)，2012，4(7)：4-10．

[8]张丽娜，高鹏．探讨14C尿素呼气试验检测幽门螺杆菌[J]．中国实用医药，2011，6(1)：91-92．

[9]欧强，徐燕华，曲立娟，等．强肝胶囊对非酒精性脂肪性肝病患者胰岛素抵抗指数和肝纤维化评分的影响[J]．临床肝胆病杂志，2016，32(10)：1951-1954．

[10]余世敏，胡东辉，张京伟．清肝降脂汤治疗非酒精性脂肪肝的临床疗效研究[J]．重庆医学，2012，41(31)：3255-3256,3259．

[11]SCHNEDL W J,WALLNER S J,PISWANGER C,et al.Glycated hemoglobin and liver disease in diabetes mellitus[J].Wiener Medizinische Wochenschrift,2005,155(17/18):411-415.

[12]ALKHOURI N,TAMIMI T A,YERIAN L,et al.The inflamed liver and atherosclerosis:a Link between histologic severity of nonalcoholic fatty liver disease and increased cardiovascular risk[J].Dig Dis Sci,2010,55(9):2644-2650.

[13]INOUE H,SAMESHIMA N,ISHIDA T,et al.Vulnerability of experimentally induced fatty liver to heat stress in rats[J].J Gastroenterol,2006,41(1):55-61.

[14]FORBES S,TAYLOR-ROBINSON S D,PATEL N,et al.Increased prevalence of non-alcoholic fatty liver disease in European women with a history of gestational diabetes[J].Diabetologia,2011,54(3):641-647.

[15]曹创裕，曾峥，李瑜元．非酒精性脂肪性肝病的流行现状及自然病程调查[J]．广东医学，2010，31(21)：2850-2852．

[16]施红波，傅君芬，王春林，等．肝纤维化指标和血清铁蛋白在肥胖儿童非酒精性脂肪性肝病中的临床意义[J]．浙江大学学报(医学版)，2008，37(3)：245-249．

[17]CABALLERA L,AULADELL M A,TORN P,et al.Prevalence and factors associated with the presence of non alcoholic fatty liver disease in an apparently healthy adult population in primary care units[J].BMC Gastroenterol,2007,7(7):41.

[18]程晔，张舵舵．非酒精性脂肪性肝病与代谢综合征相关性[J]．中国老年学杂志，2008，28(24)：2481-2482．

[19]CHEN Z W,CHEN L Y,DAI H L,et al.Relationship between alanine aminotransferase levels and metabolic syndrome in nonalcoholic fatty liver disease[J].J Zhejiang Univ Sci B,2008,9(8):616-622.

[20]SACHDEV M S,RIELY C A,MADAN A K.Nonalcoholic fatty liver disease of obesity[J].Obes Surg,2006,16(11):1412-1419.

[21]XU P,ZHANG X G,LI Y M,et al.Research on the protection effect of pioglitazone for non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) in rats[J].J Zhejiang Univ Sci B,2006,7(8):627-633.

[22]王凯娟，王润田．中国幽门螺杆菌感染流行病学Meta分析[J]．中华流行病学杂志，2003，24(6)：443-446．

[23]FIGURA N,FRANCESCHI F,SANTUCCI A,et al.Extragastric manifestations of Helicobacter pylori infection[J].Helicobacter,2010,15(Suppl 1):60-68.

[24]SUZUKI H,FRANCESCHI F,NISHIZAWA T,et al.Extragastric manifestations of Helicobacter pylori infection[J].Helicobacter,2011,16(Suppl 1):65-69.

[25]LAURILA A,BLOIGU A,NYHS,et al.Association of helicobacter pylori infection with elevated serum lipids[J].Atherosclerosis,1999,142(1):207-210.

[26]JUNG M R,NAYOUNG K,DONG H L,et al.The effects of genetic polymorphisms of IL-6,IL-8,and IL-W on helicobacter pylori-induced gastroduodenal diseases in Korea[J].J Clin Gastroenterol,2009,43(1):420-428.

[27]KIM D J,PARK J H,FRANCHI L,et al.The Cag pathogenicity island and interaction between TLR2/NOD2 and NLRP3 regulate IL-1β production in Helicobacter pylori infected dendritic cells[J].Eur J Immunol,2013,43(10):2650-2658.

[28]ZHU Y,CHEN Y,LI Q,et al.Preparation,characterization,and anti-Helicobacter pylori activity of Bi3+-Hericium erinaceus polysaccharide complex[J].Carbohydr Polym,2014,110(38):231-237.