更年期腕管综合征发病相关因素的研究进展

孙义元，刘宏君，王静成

（1.大连医科大学，辽宁 大连 116044；苏北人民医院 手足外科，江苏 扬州 225001）

腕管综合征（carpaltunnelsyndrome）是指各种原因引起的腕管内正中神经受压的一种综合病征，是神经卡压综合征里最常见的一种。其多见于女性，尤其是妊娠期、哺乳期和绝经期。顾玉东等[1]回顾的128份病例中，女性占88.3%，40岁以上人群占91%；法国的一项调查[2]表明45～59岁的女性有75%因腕管综合征做过手术。目前国内关于妊娠期和哺乳期相关的研究报道较多，但对绝经期腕管综合征缺少足够认识，下面就女性绝经期发生腕管综合征的相关因素研究作一综述。

1 腕管综合征的分类及常见原因

腕管综合征多由腕管内的关节囊及腱鞘滑膜组织肿胀增生、炎性渗出致内容物增多，从而引起腕部正中神经受压引起。根据疾病的发生原因常将其分为四种类型[2]：⑴特发性腕管综合征，40～60岁处于更年期前后的女性占40%～60%，而性别、年龄、基因、腕管的尺寸等是最重要的诱因；⑵继发性腕管综合征，如桡骨远端骨折后畸形愈合、腕关节脱位或关节炎等导致的腕管继发性损伤，以及腕管内肿瘤压迫导致的解剖异常；⑶职业性腕管综合征：长期从事计算机工作、接触震动作业与疾病的发生有一定的相关性；⑷急性腕管综合征，桡骨远端骨折所致外伤和感染等导致的非外伤性急症。

2 更年期腕管综合征的病因研究

2.1 解剖学因素

腕管内有正中神经和9条屈肌腱 (4条指浅屈肌腱、4条指深屈肌腱、1条拇长屈肌腱)及腱鞘、血管等内容物。浅层为指浅屈肌腱和正中神经；深层为指深屈肌腱及拇长屈肌腱[3]。腕管内容物形态结构位置异常，如正中神经和鱼际运动支的解剖变异，正中神经在腕管入出口的横截面积的比值，腕管深度的不同，畸形手和腕管出口面积等，均是腕管综合征增加的因素[3-10]。Henry等[3]认为鱼际运动支变异是很常见的，大多属于韧带外型，在腕管松解术或外伤修复中常造成医源性损伤。骨科医生应当注意的是，大鱼际肌肥厚也是鱼际运动支解剖变异的高危因素，因此推荐从尺侧入路松解腕管，避免损伤鱼际运动支。Elsaman等[5]通过测量患者与正常人的手长宽度比例，腕管入口比与出口比，正中神经在腕管的入口与出口横截面积等，认为短而宽的方形手腕有窄而深的腕管，正中神经的运动感觉纤维传导慢，特发性腕管综合征的患病几率增加。Chiotis等[8]和Zong-MingLi[9]认为女性手的体积小，腕管横截面积相比男性同样较小，因此更易发生腕管综合征。

2.2 职业因素

腕管处于腕关节活动位置，经常以手腕用力操作的人,比如厨师、木工、涂料粉刷工等以及经常操作键盘或鼠标者，均易发生手指的屈肌肌腱炎与滑膜炎，引发滑膜与肌腱水肿、增生或纤维化[11]。腕管内容物的体积增大，腕横韧带、鱼际间腱膜受到长期反复机械性刺激发生水肿增厚，使腕管容积缩小，最终使腕管内压增高，压迫正中神经，形成腕管综合征。Devrimsel等[12]对在茶园工作的100名女性与56例其他行业的健康女性进行随访研究，其中在茶园工作的69%女性被诊断为单侧或双侧腕管综合征，而对照组仅有14.28%。形成这一现象的原因可能是这些女性在工作中，长期使用剪刀采茶，对手腕造成一定的损伤。多个研究[13-16]同样认为手经常处于高强度运动或振动状态下的职业可以增加腕管综合征的风险。可能是反复腕指关节屈伸动作造成了生物力超载、正中神经受压和滑膜组织的摩擦损伤。

2.3 药物因素

绝经期是女性乳腺癌高发期，多数乳腺癌患者术后会使用化疗药物。Mieog，Sestak 等[17，18]报道乳腺癌患者术后化疗有发生腕管综合征的风险，且使用依西美坦比他莫昔芬更容易发生腕管综合征。Sestak等[18]对80例乳腺癌患者进行了长达100个月的随访，研究表明使用化疗药物后，腕管综合征的患病率明显增高，但只是轻到中度的损伤，且持续时间短。可能由于芳香化酶抑制剂可降低体内雌激素水平，进一步增加腕管综合征的患病风险。Sabour[19]认为女性过多地使用口服避孕药（ORCDs）可能诱发腕管综合征，但这一研究缺乏对腕管综合征的肌电图诊断。DeKrom等[20]在1990年对腕管综合征患者进行了肌电图测试，结果显示两者呈负相关，Ferry等[21]在2000年对1264例女性腕管综合征患者的研究认为两者没有明显的关系。第一次使用口服避孕药是1966年，药物中含有大量的雌激素和孕激素，而现在的ORCDs包含新型的孕激素，具有抗盐皮质激素的作用，不会引起组织水肿。目前较常用的口服避孕药多由人工合成的雌激素和孕激素配制而成，不会引起较大副作用，但市场上的口服避孕药种类繁多，建议减少药物剂量，尽量使用单相避孕药，可以减少腕管综合征的患病风险。

2.4 相关疾病因素

更年期女性体内激素调节功能紊乱，内分泌代谢产生一系列变化，尤其易发糖尿病和甲状腺功能减退，多项研究[22-29]报道糖尿病和甲减易诱发更年期女性腕管综合征。

腕管综合征在糖尿病人群中发病率为15%～30%[24]。更年期女性雌激素和孕酮水平不断降低，性激素对胰岛素的刺激作用不断减弱，使胰岛素分泌水平下降，从而导致机体糖耐量降低引发糖尿病。更年期时多发生植物神经功能紊乱和心理障碍，这些负面情绪导致体内一些应激激素的大量分泌，血糖升高，与胰岛素互相抵抗,是更年期女性容易患上糖尿病的病因。Ferry等[21]将1264例女性腕管综合征患者与同等样本量的非腕管综合征女性患者进行对比发现，有糖尿病和黏液性水肿的女性是腕管综合征的高发人群，糖尿病周围神经病变是糖尿病患者常见的并发症。Dieck[22]的研究人员观察到糖尿病的周围神经病变使得正中神经对压力变化表现的更加敏感，因此更容易表现出手指感觉异常。

SousaVasconcelos[25]认为前驱期糖尿病与腕管综合征无明显的相关性，与糖尿病后期相关性极大。分析可能是糖尿病患者微血管病变，造成神经营养障碍和变性，致使最远端轴突不能得到必要的营养，因此常发生轴索变性，且呈现为长度依赖性，即神经越长，越容易受累。上肢正中神经腕管嵌压在远端，因此糖尿病患者上肢周围神经损害时，尺、桡神经和正中神经更易受累，从而易发生腕管综合征[26,27]。Solomon等[23]同样认为是由于糖尿病患者的血管改变和肌腱炎直接引起腕管综合征的发生，其周围神经病变是发病基础。而Tekin[28]发现糖尿病患者滑膜水肿，神经外膜血管增生，血管壁增厚明显，因此神经受压不是糖尿病腕管综合征患者的唯一致病原因，而是多神经病变和滑膜疾病相互促进的复杂过程。而具体是女性体内血糖变化抑或女性更年期雌激素改变直接导致腕管综合征，仍有待进一步研究。

除卵巢内分泌功能减退外，身体各个系统的生理指标均开始下降，甲状腺功能亦如此。VanDi等[29]认为原发性甲状腺功能减退与腕管综合征的发生密切相关，Karne等[30]分析可能是甲低引起黏液性水肿、血管神经性水肿，或低蛋白血症、营养不良性水肿，而且甲减合并黏液性水肿、滑液粘稠同样可以挤压腕管中的正中神经。腕管综合征患者的黏液素或粘多糖沉积于正中神经，以及滑膜组织膨大，导致腕管综合征。同时，更年期的糖尿病患者多有肥胖症，而肥胖症也是诱发更年期CTS的重要因素[31]。更年期女性由于卵巢功能衰退，雌激素对垂体的抑制减弱，继发性下丘脑和垂体功能亢进，自主神经功能紊乱，食欲亢进，进食较多，肥胖多与糖尿病同时发生。女性肥胖后肌腱的滑膜增厚或者是脂肪嵌入腕管中，都会增加腕管内的内容物，使得原本容积就较小的女性腕管压力增高，长时间压迫正中神经后导致腕管综合征。

2.5 生理因素

2.5.1 妊娠因素

妊娠期腕管综合征已有较多文献报道，多认为是由于雌激素增多造成体内水潴留。生育和腕管综合征之间的关系可能是妊娠或生育导致的激素改变长期影响的结果，但怀孕的次数并不影响腕管综合征的发生频率[32,33]。Mircea等[33，34]认为至少生育3个孩子的女性才能形成腕管综合征发生的危险因素，而且绝经后有腕管综合征的患者怀孕年龄偏高。尽管在怀孕后期或生完孩子后腕管综合征症状缓解，但与妊娠有关的激素改变对绝经期发生腕管综合征有长期的影响[22]。绝经较早的女性发生腕管综合征的概率高，绝经期与腕管综合征的持续时间呈正相关，而月经异常并未观察到与腕管综合征发病有直接关系[33]。具体妊娠或生育时期激素改变如何影响更年期腕管综合征尚未有相关研究报道。

2.5.2 绝经因素

卵巢功能衰退标志着女性开始步入绝经期。绝经期女性由于卵巢功能的衰退，雌激素水平趋于下降，促性腺激素升高，抑制素和孕酮减少。Hall等[35]的研究中，有32%女性在切除卵巢后发生腕管综合征。而切除卵巢的女性比自然绝经的女性发生率更高，切除时间越早，雌激素缺乏症状越明显[36]。Kaplan等[33]总结认为雌激素受体通过基因组和非基因组影响神经系统，包括增殖和再生神经细胞、基因表达、能量代谢、激素的敏感性，以及结构蛋白和酶的合成。雌激素过少，会减少卵巢滤泡对促性腺激素和雌激素分泌，可能影响正中神经或腕管中的其他组织。但Mohammadi等[37]最新研究却认为性激素不是绝经后女性特发性腕管综合征的发病原因，研究者将严重腕管综合征后接受松解术的12例绝经后女性与其他原因接受手术的患者进行对比，发现雌激素受体在腕横韧带中的表达和血清中的雌激素水平没有统计学意义。不过早期Bjorkqvist等[32]，Confinocohen等[38]的研究却认为绝经后女性腕管综合征可以通过雌激素替代治疗迅速缓解患者疼痛症状，疗效明显。Bjorkqvist等[32]认为手术导致的绝经可能是腕管综合征发生的直接影响因素。但Kaplan等[33]发现自然绝经与手术导致的绝经，发生腕管综合征的概率是相似的，反而绝经年龄是更重要的影响因素，绝经年龄越早发生腕管综合征的几率越高。

综合以上多种因素分析，更年期腕管综合征与雌激素变化关系最大。雌激素本身有抗炎的特性，绝经后女性雌激素水平下降，所以炎性细胞因子的水平增多。而雌激素受体可通过抑制促炎性基因表现出抗炎的特性，所以在腕横韧带和滑液组织会首先受到激素水平降低的影响，表达出更多的雌激素α和β受体[39,40]。Kim等[39]通过检测健康人群和腕管综合征患者的肌腱滑膜组织，发现其中含量较多的成纤维细胞可能是特发性CTS中的典型细胞。与健康人群相比，CTS患者的成纤维细胞表达出更多的雌激素α，β受体。Toesca等[40]同样发现腕横韧带和滑液组织中均有ERα受体表达，并且在腕横韧带中的孕酮受体随着女性年龄的增长而降低，雌激素α受体和孕酮受体数量在非CTS患者中明显低于CTS患者。由此可认为雌激素与更年期女性腕管综合征发生后的病理改变有密切关系，但雌激素与CTS的症状的持续时间和严重程度没有明显的关系[39]。而且Toesca等[40]认为雌激素和孕激素的波动会通过作用于成纤维细胞增殖和胶原蛋白的合成引起腕横韧带增厚，从而发生腕管综合征。

腕管综合征是手外科常见疾病，且女性多发，虽然各种因素所造成的腕管内压力升高,挤压正中神经均可引起CTS，但雌激素对更年期腕管综合征的影响是确定的。腕管综合征的病理生理改变包括腕管压力增加、正中神经微循环损伤、正中神经结缔组织受压、滑膜组织增生等，但是针对女性更年期这一特定时期的病理变化还是未知，可通过建立兔或鼠动物模型进一步研究[41]。目前国内关于更年期腕管综合征的研究仍然较少，发病机理仍然不清，女性更年期综合征相关症状也会影响该疾病的临床诊断，在疾病预防和治疗方式的选择上是否会有更好的选择仍然未知，希望进一步的研究可以从以上方面考虑，以达到改善患者生活质量的目的。

[1]顾玉东，陈德松，史其林，等.腕管综合征128例分析[J].中华手外科杂志，2006，22(5)：283-285.

[2]ChammasM.Carpaltunnel syndrome Lesyndrome ducanal carpien[J].Chirurgiedela Main,2014,33(2):75-94.

[3]Henry BM,Zwinczewska H,Roy J,et al.The Prevalence of Anatomical Variations of the Median Nerve in the Carpal Tunnel:A Systematic Review and Meta-Analysis[J].Plos One,2015,10(8):153-156.

[4]王辉.CTS的临床应用解剖[J].中国实用医药，2012，7(2)：97-98.

[5]Elsaman AM,Thabit MN,Radwan AR,et al.Idiopathic Carpal Tunnel Syndrome:Evaluation of the Depth of the Carpal Tunnel by Ultrasonography[J].Ultrasound in Medicine&Biology,2015,41(11):2827-2835.

[6]Dogan A,Kalender AM,Atik B,et al.Giant clinodactyly and macrodactyly of the hand associated with carpal tunnel syndrome[J].Plast Surg Hand Surg,2014,48(6):432-433.

[7]Sassi SA,Giddins G.Gender differences in carpal tunnel relative cross-sectional area:a possible causative factor in idiopathic carpal tunnel syndrome[J].Journal of Hand Surgery,2016,41(6):638-642.

[8]Chiotis K,Dimisianos N,Rigopoulou A,et al.Role of anthropometric characteristics in idiopathic carpal tunnel syndrome[J].Arch Phys Med Rehabil,2013,94(4):737-744.

[9]Zong-Ming Li.Gender difference in carpal tunnel compliance[J].Journal of MusculoskeletalResearch,2005,9(3):153-159.

[10]刘志刚，林泉，于光.正中神经返支的解剖及临床研究[J].中华手外科杂志，2005，21(1)：31-32.

[11]陈德松，劳杰，蔡佩琴，等.从病理分析讨论腕管综合征的手术方法[J].中华手外科杂志，1996，30(1)：29-31.

[12]Devrimsel G,Kirbas S,Yildirim M,et al.Carpal tunnel syndrome in women working in tea agriculture[J].Northern Clinics of Istanbul,2014,1(3):132-136.

[13]Palmer KT.Carpal tunnel syndrome:The role of occupational factors[J].Best Practice&Research Clinical Rheumatology,2011,25(1):15-29.

[14]Harrisadamson C,Eisen EA,Kapellusch J,et al.Original article:Biomechanical risk factors for carpal tunnel syndrome:a pooled study of 2474 workers[J].Occupational&Environmental Medicine,2015,72(1):33-41.

[15]Goodson JT,Deberard MS,Wheeler AJ,et al.Occupational and biopsychosocial risk factors for carpal tunnel syndrome[J].Journal of Occupational&Environmental Medicine,2014,56(9):965-972.

[16]Ibrahim I,Khan WS,Goddard N,et al.Suppl 1:Carpal Tunnel Syndrome:A Review of the Recent Literature[J].Open Orthopaedics Journal,2012,6(1):69-76.

[17]MieogJ,MordenJP,BlissJM.Carpaltunnelsyndrome and musculoskeletal symptoms in postmenopausal women with early breast cancer treated with exemestane or tamoxifen after 2-3 years of tamoxifen:a retrospective analysis of the Intergroup Exemestane Study[J].Lancet Oncology,2012,13(4):420-432.

[18]Sestak I,Sapunar F,Cuzick J.Aromatase Inhibitor-Induced Carpal Tunnel Syndrome:Results From the ATAC Trial[J].Journal of Clinical Oncology,2009,27(30):4961-4965.

[19]Sabour MS,Fadel HE.The carpal tunnel syndrome a new complication ascribed to the pill[J].American Journal of Obstetrics&Gynecology,1970,107(8):1265.

[20]De Krom MC,Kester ADM,Knipschild PG,et al.Riskfactors for carpal tunnel syndrome[J].Epidemiol,1990,132:1102-1110.

[21]FerryS,HannafordP,WarskyjM,etal.Carpaltunnel syndrome:a nested case-control study of risk factors in women[J].American Journal of Epidemiology,2000,151(6):566.

[22]Dieck GS,Kelsey JL.An epidemiologic study of the carpal tunnel syndrome in an adult female population[J].Preventive Medicine,1985,14(1):63-69.

[23]Solomon DH,Katz JN,Bohn R,et al.Nonoccupational risk factors for carpal tunnel syndrome[J].Journal of General Internal Medicine,1999,14(5):310-314.

[24]Tekin F,Surmeli M.Comparison of the histopathological findings of patients with diabetic and idiopathic carpal tunnel syndrome[J].International Orthopaedics,2015,39(12):2395-2401.

[25]Galloway KM,Greathouse DG.Carpal Tunnel Syndrome in an Adolescent With Obesity[J].Pediatric Physical Therapy the Official Publication,2016,28(1):248-252.

[26]Johnson PC,Doll SC,Cromey DW.Pathogenesis of diabetic neuropathy[J].Annals of Neurology,2012,4(6):365.

[27]Kiylioglu N,Bicerol B,Ozkul A,et al.Natural course and treatment efficacy:one-year observation in diabetic and idiopathic carpal tunnel syndrome[J].Journal of Clinical Neurophysiology Official Publication of the American Electroencephalographic Society,2009,26(6):446-453.

[28]Tekin F,Surmeli M.Comparison of the histopathological findings of patients with diabetic and idiopathic carpal tunnel syndrome[J].International Orthopaedics,2015,39(12):2395-2401.

[29]Van Dijk MA,Reitsma JB,Fischer JC,et al.Indications for requesting laboratory tests for concurrent diseases in patients with carpal tunnel syndrome:a systematic review[J].Clinical Chemistry,2003,49(49):1437-1444.

[30]Karne SS,Bhalerao NS.Carpal Tunnel Syndrome in Hypothyroidism[J].Clin Diagn Res,2016,10(2):36-38.

[31]Sousa Vasconcelos JT,Freitas Paiva M,Cavalcanti MF,et al.Carpal tunnel syndrome and prediabetes:is there a true association[J].Clinical Neurology&Neurosurgery,2015,137(1):57-61.

[32]Bjorkqvist SE,Lang AH,Punnonen R,et al.Carpal Tunnel Syndrome in Ovariectomized Women[J].Acta Obstetricia Et Gynecologica Scandinavica,1977,56(2):127.

[33]Kaplan Y,Kurt SG,Karaer H.Carpal tunnel syndrome in postmenopausal women[J].Journal of the Neurological Sciences,2008,270(1):77-81.

[34]Mircea Fagarasanu,Shrawan Kumar.Work-related carpal tunnel syndrome:current current[J].Journal of Musculoskeletal Research,2011,7(2):87-96.

[35]Hall GM,Spector TD,Studd JW.Carpal tunnel syndrome and hormone replacement therapy[J].British Medical Journal,1992,304(6823):382-382.

[36]Pascual E,Giner V,Arostegui A,et al.Higher incidence of carpal tunnel syndrome in oophorectomized women[J].Rheumatology,1991,30(1):60-62.

[37]Mohammadi A,Naseri M,Namazi H,et al.Correlation between Female Sex Hormones and Electrodiagnostic Parameters and Clinical Function in Post-menopausal Women with Idiopathic Carpal Tunnel Syndrome[J].Journal of Menopausal Medicine,2016,22(2):80-86.

[38]Confinocohen R,Lishner M,Savin H,et al.Response of carpal tunnel syndrome to hormone replacement therapy[J].British Medical Journal,1991,303(6816):1514.

[39]Kim JK,Hann HJ,Kim MJ,et al.The expression of estrogen receptors in the tenosynovium of postmenopausal women with idiopathic carpal tunnel syndrome[J].Journal of Orthopaedic Research,2010,28(11):1469-1474.

[40]Toesca A,Pagnotta A,Zumbo A,et al.Estrogen and progesterone receptors in carpal tunnel syndrome[J].Cell Biology International,2008,32(1):75-79.

[41]陈煦明，卢祖能.腕管综合征动物模型研究现状及动物选择[C].中华医学会第十六次全国神经病学学术会议汇编，2013.152.