肥胖与男性不育的相关研究

李宏军 张建中

中国医学科学院，北京协和医院泌尿外科(100730)

约10%的夫妇婚后遭遇生育困难，其中男性因素约占50%[1]。肥胖症是一种由多因素引起的慢性代谢性疾病，近30年来发病率显著增加，已经成为全球性流行性疾病，威胁公共健康。 肥胖男性生育能力低下是不争的事实，一些肥胖男子婚后不能自然生育；一定数量的不育男子存在肥胖问题，往往在接受不育检查时才偶然发现患有肥胖症。近年来，男性精子质量下降、不育症患病率有逐年增加的趋势，并与肥胖症患病人数的增加存在一定的时间一致性，而通过改变肥胖状况可以有效改善男性的精子质量和生育潜能。目前，尽管缺乏全面详细的相关流行病学调查结果，但是随着医学模式的转变、饮食习惯与生活方式的不断改变，以及现代医学对疾病研究的不断深入，肥胖对男性生育能力的不良影响及其导致的不育症已经引起广泛关注。

1 肥胖对男性生育能力影响的机制

肥胖可以通过多种机制影响男性生育能力[2]。

1.1 影响性器官发育和性腺激素调控轴

肥胖症会引起青少年的性发育迟缓，其阴茎长度和睾丸容积均明显落后于同龄的正常体重青少年[3]。肥胖症青少年因机体内分泌功能紊乱、相关激素分泌不足或过量、下丘脑-垂体-睾丸轴调节功能紊乱，易造成成年后睾丸、阴茎发育不良和精子质量下降。

成年肥胖男性存在对下丘脑-垂体-睾丸轴功能的干扰作用，主要是总睾酮(T)、 游离T和性激素结合球蛋白(SHBG)显著降低，卵泡刺激素(FSH)和黄体生成激素(LH)水平正常或略低，均显著抑制下丘脑-垂体轴，增加育龄人群发生不育的风险[4]。对正常群体的精子质量和激素水平进行研究后发现，血清T、SHBG和抑制素B的水平可随体质指数(BMI)的增加而降低[5]；同时患有不育和肥胖症的男性，T与雌二醇(E2)的比率显著降低，这些变化可导致在下丘脑-垂体-睾丸轴的功能降低，破坏了男性生殖内分泌的平衡，从而导致生育率下降。

肥胖人群外周脂肪组织中雄激素的芳香化造成雌激素水平增高，为下丘脑-垂体轴的抑制提供了一种可能的解释[6]。在芳香化酶的作用下，肥胖男性周围组织中过多的脂肪组织可以将血液内的T转化为雌激素，因此可能通过对下丘脑-垂体-睾丸轴的抑制作用，导致继发性的性腺功能低下。肥胖症是睡眠呼吸暂停综合征的高危因素之一，并因此导致血氧饱和度降低，不仅可以造成T和SHBG水平低下，尤其是夜间T的分泌会受到明显抑制，还会加剧下丘脑-垂体-睾丸轴功能紊乱，其严重程度与睡眠呼吸暂停综合征的严重程度有关。

1.2 影响精液质量

肥胖、性腺功能低下、不育均与精液分析结果有一定联系。尽管有关精液质量与肥胖症相关性的研究存在争议，但多数研究支持肥胖症对精液质量有不良影响。许多研究均表明，肥胖是与全身性的炎性前状态和局部氧化应激增强相关，在睾丸微环境水平的氧化应激可能会导致精子发生障碍及损伤，体重指数(BMI)值的增加与线粒体活性和前向运动精子数的降低及DNA断裂的增加有关[7-10]。Hammiche等[11]在检测450例低生育力男性的精子参数后发现，肥胖症患者的精液量、精子浓度、总活动精子数量与体重呈负相关。Magnusdottir等[12]发现，精子浓度和数量与BMI存在明显的负相关性。肥胖甚至还可能影响到对非梗阻性无精子症的手术取精成功率[13]。

1.3 阴囊温度增加

精子在发生过程中对温度十分敏感，肥胖症患者由于运动减少、久坐不动的生活方式和局部的脂肪沉积，均可以导致阴囊温度升高，最终可以抑制精子发生，并使得精子质量下降，甚至引发睾丸萎缩和生精停滞。阴囊温度升高不仅会影响成熟精子，还会对精母细胞和早期精子产生不良影响。

1.4 性功能降低

肥胖症患者的生命质量较低，常因体型或体重受到指责和歧视而产生自卑、消极情绪，性行为难度加大，而避免性接触甚至出现性欲低下、无法享受性生活等问题，容易诱发焦虑和抑郁障碍，并合并勃起功能障碍(ED)。严重ED患者，由于不能完成性交而影响生育。关于肥胖和ED相关性研究报道也在不断增加。许多调研均证实，肥胖症与ED有关，尤其是严重的ED[14]。同时，作为心血管疾病的危险因素, 肥胖引发的心血管疾病也可引起血管内皮功能障碍，导致一氧化氮合酶的合成能力下降，继而影响阴茎血管的扩张和充血，导致ED。肥胖者的性腺机能减退，例如迟发性的性腺功能减退(LOH)通过改变体内的T与E2水平引发继发性勃起功能障碍[15]。

2 男性不育伴发肥胖的诊断

首先要分别确诊男性不育(不是一个独立的疾病)和肥胖同时存在，这是探索肥胖是否影响男性生育能力的基本前提条件。在诊断肥胖和男性不育时，应该遵循这两种疾病独立的基本诊断方法；其次要判断男性生育能力损害程度及其与肥胖的相互关系。尽管男性不育经常会与肥胖不期而遇，但如何确定肥胖影响男性生育功能还不是一件简单的事情，判断两者的因果关系要慎重。

2.1 诊断目的

对肥胖的诊断目的主要包括：确定肥胖的存在，评估肥胖对人体一般健康的影响程度，探索其影响男性生育的潜在病因作用。对男性不育的诊断目的主要包括：评估患者的生育能力(病情诊断)、探索不育原因(病因诊断)。

2.2 诊断方法

2.2.1肥胖的诊断对所有腰围超标或肥胖的男性，应通过询问病史和体格检查评估有无性腺功能减退，并行性激素水平测定和男性不育症风险的评估。肥胖的诊断标准存在较大的差异。肥胖是由于体内脂肪的体积和(或)脂肪细胞数量的增加导致的体重增加，或体脂占体重的百分比异常增高，并在某些局部过多沉积脂肪，通常用BMI进行判定。2016年的专家共识：18.5≤BMI<24 kg/m2为正常体重，24≤BMI<28 kg/m2为超重，BMI≥28 kg/m2为肥胖[16]。

2.2.2男性不育的诊断一般认为，若结婚后1年以上，具有规律的性生活，未采取任何避孕措施，而配偶不能怀孕或能受孕但未能怀胎分娩，就应考虑不生育的可能，医学上将其统称为不育症，而因男方因素导致的不育症称为男性不育症[1]。确诊男性不育症非常重要，是诊断男性不育伴有代谢综合征的基础和前提。近年来，对男性不育的主要检查方法并没有太多的改变，主要包括常规体检、精液常规分析、生殖内分泌激素测定、免疫性不育检查等，必要时可以进行一些特殊的检查，例如精子功能分析(性交后试验、精子穿卵试验等)、精液生化检测、精液细胞学与微生物学分析、睾丸同位素和超声检查及活检、细胞遗传学检查(染色体核型分析、Y染色体微缺失检查、精子染色质损伤分析)、性传播疾病检查、代谢性疾病筛查等。

3 男性不育伴发肥胖的治疗

对于肥胖引起男性不育的治疗，包括针对肥胖的病因治疗和针对男性不育的对症治疗，与一般肥胖及男性不育的治疗方法没有明显区别，可通过节食、改变生活习惯、药物和手术治疗等方式减轻体重后，不育的肥胖症患者的生育潜能得以提高[17]。

治疗之前，医生和患者的心态都要进行调整。肥胖的病因复杂多样，很难确定患者的真正病因，即使有明确的病因，彻底治愈也不太容易。但是这并不意味着肥胖一定是不育的主要原因，也不意味着肥胖造成的不育令我们束手无策。对于难以治愈的患者，可以直接选择改善生育能力的系列办法。

3.1 控制或治愈肥胖

控制或治愈原发疾病是有效防止肥胖损害男性生育能力的重要举措，需要内外科医生的通力合作，采用综合的治疗方案，联合使用运动减肥、调整内分泌激素、手术等方法。此外，还包括生活调节与心理治疗，做到生活和工作有规律，避免过度劳累和刺激性食物，戒烟戒酒等。

有学者发现肥胖症与血清T水平相互影响，适当减肥后血清T水平会有所回升[18]。对于久坐肥胖的男性，短期的减肥有氧训练就可以改善其精液质量[19]。Khoo等[20]在给予了超重或肥胖症男性低脂低能量饮食后发现，体重降低能明显改善男性肥胖症患者的勃起功能。针对减肥的手术治疗也是行之有效的方法，一般在术后24个月内患者减轻体重后的性功能、血清T和FSH水平均有明显升高，血清泌乳素(PRL)水平明显下降[21]。在接受减重手术后，肥胖症患者精液的某些参数获得改善[22]，阴茎勃起功能得到明显改善或治愈[23-24]，并且可能先于睾丸结构和内分泌激素水平的改变。Corona等[25]的meta分析表明，肥胖症患者通过减肥手术或者低热量饮食减轻体重后，血清T和SHBG水平均明显上升，E2水平明显下降，精液质量也将伴随着体重的下降而逐步上升。

3.2 解决生育问题

肥胖男性不育患者的主要求治目的是为了生育，可以按照男性不育的一般原则进行治疗。男性不育往往是多因素性疾病，应尽量筛查共同存在的其他因素，采取综合治疗措施，而将肥胖及其所带来的各种不利因素看作是共有因素，进行对症处理即可，同时应该对其配偶进行全面的生育能力的评价和相应的治疗。

因肥胖造成的精液质量异常，在经过对原发疾病的适当治疗后多可恢复正常。但是，对于经过系统常规治疗难以获得满意疗效的患者，进行精液质量的改善治疗及辅助生殖非常必要，都可以尝试。许多方法可以非特异地改善精子功能，提高精子的受孕率，如大量的口服和注射治疗药物、精子体外处理技术、 人工授精、体外受精-胚胎移植、卵胞浆内单精子注射等[26]。

4 小结

肥胖给许多生理过程带来潜在的不良影响，是男性不育的风险因素，并常与不育处于共病状态。肥胖可能会导致性腺机能低下、阴囊温度升高、精子损伤、精子浓度和活动力降低，并增加精子DNA损伤。在睾丸微环境内氧化应激作用增强者中，生育能力可能进一步降低。所以，肥胖可以增加不育的患病风险，加重不育的病情程度。治疗肥胖合并男性不育需要控制原发疾病，必要时结合现代不育治疗技术。

男性不育是多病因、多因素性疾病，应尽量筛查共同存在的其他致病因素，采取综合治疗措施,疗效判定主要以精液质量改变为主。特别值得注意的是，尽管肥胖可以通过诸多途径降低男性生育力，但不等于男性不育一定是肥胖所造成的，必要时还应该从其他病因方面多加考虑，而将肥胖作为不育的共有因素或协同因素。