子宫内膜异位症的发病机制研究进展

郭耀省，孙 青

(1.皖南医学院研究生院，安徽 芜湖 241000；2.皖南医学院附属弋矶山医院妇产科，安徽 芜湖 241000)

子宫内膜异位症(endometriosis，EMT)是指育龄期女性子宫内膜组织(腺体和间质)出现在子宫体以外的部位，主要发生于盆腔腹膜和卵巢，可以导致痛经、性交痛、不孕及慢性盆腔痛，严重影响患者的生活质量[1-2]。育龄期妇女EMT发病率约为10%[3]。尽管EMT是一种良性疾病，但也会表现出一些恶性肿瘤的特点，比如：局部侵袭、远处转移和复发。到目前为止，EMT的发病机制仍不明确，其主要学说为异位种植学说(也称为经血逆流学说)，但约90%育龄期妇女存在经血逆流，其中EMT发生率仅为10%。另外，经血逆流不能解释盆腔外EMT，更甚至发生在一些接受雌激素治疗的男性前列腺癌患者[4]。因此，经血逆流可能只是EMT发病的一种机制或桥梁。基于此，学者们对EMT的发病机制进行了大量的研究，提出了一些新的可能的发生机制。为充分了解EMT的发病机制，本文对目前关于EMT发生、发展的可能机制进行综述。

1 异位种植学说

SAMPSON[5]认为，在正常的月经期间，具有活性的子宫内膜碎片和一些生长因子、细胞因子可以通过输卵管逆流进入盆腔，从而导致内膜细胞在周围组织侵袭生长。EMT组织与正常子宫内膜的组织相似性和EMT损害常定植于盆腔组织器官支持了这一假说。经血逆流经常发生在有月经的女性同样支持了该假说。实验室通过手术干预增加经血逆流成功建立灵长类动物EMT模型同样支持了该学说[6]。然而，经血逆流发生在90%有月经女性，但是只有10%的经血逆流者有EMT。不少学者发现盆腔淋巴管、淋巴结和盆腔静脉中有子宫内膜组织[7]，提示可能是导致远处EMT的重要机制，补充了EMT异位种植学说，但是跟经血逆流是否有关仍不明确，毕竟远处EMT病例很罕见。

2 体腔上皮化生学说和诱导学说

COLLIN等[8]提出EMT损伤可能起源于残留的胚胎细胞。卵巢表面上皮、盆腔腹膜均是由胚胎期具有高度化生潜能的体腔上皮分化而来。MEYER[9]提出体腔上皮分化来的组织在受到卵巢激素或经血和慢性炎症的反复刺激后可以转化为子宫内膜组织。EMT可能是盆腔腹膜上皮细胞化生而来，这恰好能解释男性患者的发病机制。1955年LEVANDER等[10]首次提出诱导学说，假设未分化的间质细胞在脱落子宫内膜分泌的未知因素作用下可以化生成为子宫内膜组织，动物实验也证明了这一假说[11]。所以，目前有把诱导学说单独作为一种假说，也有的认为可以作为体腔上皮化生学说的补充。

3 遗传因素

EMT具有一定的家族集聚性，某些患者的发病可能与遗传有关，患者一级亲属的发病风险是无家族史者的7倍。已有研究证明一些遗传因素跟EMT的发生具有相关性。一项单卵双生双胞胎研究结果发现，在16组受试者中14组同时患有EMT，并且在后面的研究证实了EMT患者近亲更容易发病的可能性[12-13]。研究表明，同异卵双生相比，同卵双生共同患病率更高[13]。EMT的这些遗传特性，激起许多学者去探索哪些基因或基因组跟EMT具有相关性。一项多中心研究发现，10q26、7p15.2基因位点与EMT密切相关[14]。有研究发现，一些控制细胞凋亡、调节细胞周期、血管生成、免疫调节和细胞黏附等的基因在EMT细胞中表达失调[15-17]。另外，EMT的发生发展可能跟许多基因的多态性有关，因为EMT有恶性肿瘤的特性，所以表观遗传学可能在EMT的发生发展过程中起重要作用[18]。表观遗传学包括DNA甲基化，蛋白质修饰和RNA干扰和基因组印记。环境因素可以影响DNA甲基化和蛋白质的修饰[19]。表观遗传学主要是关于基因表达的改变，并不改变DNA序列，并可以被环境因素动态影响。DNA甲基化是最重要的表观遗传学作用，表现为DNA的CG(也可以称作CpG)二核苷酸胞嘧啶残疾上增添1个甲基[20]。CpG经常呈簇出现，形成CpG岛(与启动区相关)。当位于启动子区的一段CpG岛上的胞嘧啶被甲基化(CpG岛甲基化)，相应的基因就会沉默，称为CpG岛超甲基化：相反的，如果CPG岛没有被甲基化，相应的基因就不会沉默，称为低甲基化CpG岛[21]。一旦CpG岛被甲基化，在他的子代细胞中同样保留这种特性[22]。外源物暴露、社会行为、新陈代谢和营养不良等可以引起DNA甲基化，并且在以后生活中发挥相应的作用，如果甲基化发生在生长发育的关键时期，这种DNA的甲基化可能通过生育传给后代[23-24]。有学者发现，在EMT患者的在位内膜或者异位病灶均发现了相应基因的DNA甲基化，并且这些基因的异常表达可能跟EMT的发生密切相关[25]。

4 免疫因素

4.1巨噬细胞与EMTEMT者中，腹腔液中巨噬细胞数量显著高于非EMT患者，在位内膜组织与异位内膜组织中巨噬细胞数量同时增加[26-27]。巨噬细胞识别处理外来和损伤细胞并呈递给T淋巴细胞。异位的子宫内膜腺细胞和间质细胞均能产生单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)，MCP-1在EMT患者腹腔液中含量显著高于非EMT者，EMT患者腹腔液中巨噬细胞游走抑制因子的含量也显著升高[28]，从而通过募集和抑制游走使患者腹腔液中巨噬细胞浓度增加。腹腔巨噬细胞可以与EMT患者在位及异位子宫内膜间质细胞合成并分泌特有的子宫内膜珠蛋白结合而削弱巨噬细胞吞噬功能，使巨噬细胞分泌功能增强，其分泌的白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6) 又可以上调子宫内膜珠蛋白的分泌，从而形成正反馈使巨噬细胞吞噬能力不断减弱，促进异位病灶的形成。因为巨噬细胞分泌功能不断增强，肿瘤细胞坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-1β、IL-6、IL-8、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 等细胞因子分泌增加，进而改变了腹膜腔的微环境，对EMT病灶的发生、发展起到重要作用。研究表明，TNF-α能刺激胞间黏附因子(intercellular adhesion molecule，ICAM-1)的表达，增加异位细胞的黏附能力[29]。高表达的TNF-α、IL-1β等还可以活化核转录因子-κB(nuclear transcription factor-κB，NF-κB)，活化的NF-κB又可促进TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、VEGF 高表达，形成正反馈循环通路。高表达的TNF-α、IL-1β可以上调IL-8、VEGF、转化生长因子-β(transforming growth factor，TGF-β)等细胞因子，促进子宫内膜细胞的增殖及异位组织新生血管形成[30-32]。IL-6可以促进多种细胞因子和生长因子的分泌，促进组织的种植和生长，促进非细菌性炎症反应，加强了盆腔局部粘连。M1 型巨噬细胞主要通过分泌促炎性细胞因子和趋化因子，并专职递呈抗原，参与正向免疫应答，发挥免疫监视功能；M2 型巨噬细胞仅有较弱的抗原递呈能力，并通过分泌抑制性细胞因子IL-10 和(或) TGF-β等下调免疫应答，参与组织修复和重建[33]。研究发现，M2 型巨噬细胞激活可以增强子宫内膜间质细胞的侵袭性[34]。

4.2调节性T淋巴细胞与EMTCD4+CD25+Foxp3+调节性T 淋巴细胞(regulatory T cells，Treg)是具有免疫抑制功能的T细胞亚群，也是维持机体免疫自稳的关键性免疫细胞组分。Foxp3是Treg细胞的特异性标记物，转录因子Foxp3不仅对Treg细胞的生长发育有调控作用，还可以控制Treg细胞免疫抑制功能的发挥[35]。Treg细胞对机体内免疫环境的稳定起着重要的作用，正常情况下，可以控制体内自身免疫反应性，维持免疫耐受，防止免疫细胞的过度增殖，抑制自身免疫反应的发生[36]。Treg细胞数量或功能改变，与自身免疫性疾病、炎症反应以及肿瘤的转移关系密切[37]。Treg细胞可抑制中性粒细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞、单核细胞、自然杀伤(natural killer，NK)细胞以及树突状细胞的功能，从而引起机体的免疫失调[38]。在EMT患者的在位内膜和异位内膜可观察到Treg细胞，数量上异位内膜高于在位内膜，病灶中心区域高于病灶附近和远离病灶的腹膜处，并且EMT的红色病灶中Treg细胞的数量多于陈旧的瘢痕化的异位病灶中多[32]。研究发现，Treg细胞的数量会随着月经周期的不同阶段而变化，EMT患者与正常女性相比，分泌期患者体内的Treg细胞的数量明显增高[39]。研究发现，EMT患者在位内膜内Treg数量丧失了正常周期性波动，于增殖晚期内膜内Treg 细胞数量降低，而分泌期子宫内膜内Tregs数量却呈显著增加[40]。EMT患者分泌期子宫内膜内Treg细胞数量的增加可能与EMT的发病相关。因为在月经周期分泌期，有大量免疫细胞(包括巨噬细胞、NK 细胞、T 淋巴细胞和B 淋巴细胞等)被募集进入子宫内膜，这些募集的免疫细胞与内膜瓦解、诱导脱落的内膜细胞凋亡及月经来潮密切相关。目前研究已明确，Treg 细胞数量的上升可抑制巨噬细胞的吞噬能力[41]，干扰树突状细胞(dendritic cells，DC)和肥大细胞的激活，阻断DC 细胞的成熟和抗原呈递等[42]。在EMT患者中，腹腔液巨噬细胞功能障碍，EMT组织中Treg细胞数量的异常可能在EMT的发生发展中起重要作用。

5 干细胞学说

近年来，随着子宫内膜干细胞研究的不断深入，提出了EMT子宫内膜干细胞学说。该假说认为，EMT的发生可能是由子宫内膜干细胞和(或)骨髓干细胞的异常增生、分化所致。子宫内膜干细胞是子宫内膜基底层内原始未分化的细胞，具有高度的增生及分化能力，骨髓干细胞是循环血液中的干细胞，在机体受到各种损伤时，可随血液进入损伤组织，在局部微环境的调控下分化成为特定的组织细胞。EVAN等[43]研究结果显示，子宫内膜干细胞来源于胚胎干细胞，子宫内膜的不断更新增殖是由胚胎时期残留于子宫内膜的干细胞分化而成。CHAN等[44]体外实验结果显示，异位内膜组织中存在子宫内膜干细胞。ZHANG等[45]研究结果显示，接受骨髓移植的雌性小鼠异位组织中存在雄性小鼠的骨髓干细胞。另外有学者成功在体外将骨髓干细胞诱导分化成子宫内膜腺上皮细胞[46]，表明子宫外的骨髓干细胞可分化为子宫内膜组织，并参与EMT的发生。目前关于EMT干细胞来源仍存在争议，可能来自子宫内膜干细胞和(或)骨髓干细胞，子宫内膜干细胞也有可能来自骨髓干细胞。FORTE等[47]研究结果显示，异位病灶干细胞数量变化与遗传学和表观遗传学有关，包括微小RNA表达失衡、组蛋白变化、DNA和染色体畸变。

6 在位内膜决定论

在前人研究的基础上，郎景和教授提出了在位内膜决定论，他指出EMT患者和非EMT患者的在位内膜的分子及生物学特质存在差异，这些差异之源乃是基因差异，是EMT患者与非EMT患者在位内膜的根本差异，正是由于这种差异才导致EMT患者的在位内膜更加具有黏附、侵袭和血管生成能力，从而导致EMT的发生发展[48]。目前，很多基因质谱表达分析研究已经证实 EMT患者和非EMT患者在位子宫内膜组织和内膜内皮细胞基因表达的差异[49]。

7 环境因素和生活方式

流行病学数据显示，生活和饮食习惯可能跟EMT的易感性有关，多吃肉制品少吃蔬菜和水果、女性少产或者无产、低体质量指数人群更易发生EMT[50]。另外，有学者认为，二恶英、多氯联苯作为环境污染物，长期暴露可能导致EMT的发生[51]。环境因素也可能通过改变表观遗传学诱导EMT的发生发展[17]。

8 其他因素

8.1氧化应激MURPHY等[52]研究发现，氧化应激与EMT的发病有关，EMT患者的在位、异位内膜组织细胞的过氧化物活性高于非EMT患者的正常子宫内膜组织，氧化应激反应在EMT的发生发展中可能存在一定作用[53]。

8.2上皮细胞-间充质转化上皮细胞-间充质转化指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程。在胚胎发育、慢性炎症、组织重建、癌症转移和多种纤维化疾病中发挥了重要作用，其主要的特征有细胞黏附分子表达的减少、细胞角蛋白细胞骨架转化为波形蛋白为主的细胞骨架及形态上具有间充质细胞的特征等。研究表明，上皮细胞-间充质转化在肿瘤的种植转移过程中起重要作用[54-56]。尽管EMT是一种良性妇科疾病，但是具有恶性肿瘤的侵袭和远处转移的特性。上皮细胞-间充质转化在EMT的发生、发展过程中起重要作用[57-58]，而骨膜素可以促进EMT上皮细胞发生上皮细胞-间充质转化，从而促进EMT的发生[59]。

8.3自噬作用研究表明，EMT中异位内膜间质细胞和上皮细胞自噬水平降低，特别是在月经周期的分泌期，在激素、缺氧、氧化应激以及许多其他相关因素调节下，增加增殖和减少异位灶凋亡的下游分子，最后导致EMT的发生和发展[60]。

总之，关于EMT的发病机制有很多假说，但其具体病因仍不明确。没有哪一种学说可以解释EMT的不同表现类型。各学说、因素间不同又互相穿插、互为补充，经血逆流学说不能解释远处(胸膜腔、肺部、肾脏等)EMT及男性激素治疗的EMT患者，体腔上皮化生学说、诱导学说及干细胞学说可以对其进行补充。在位内膜决定论解释了为什么90%育龄期女性有经血逆流，而只有其中10%存在EMT。在位内膜的EMT的根源是表现在遗传的易感性。环境因素可以引起表观遗传学的改变。同样基因调控失调可以影响免疫异常。目前，对EMT的研究主要是在各学说基础上，结合恶性肿瘤性质和雌激素依赖特点进行的，一方面是进行EMT发病机制的研究，另一方面是进行EMT损害在进展过程中的侵袭、转移及血管生成方面研究。目前比较流行的基因组学和蛋白组学为多因素疾病EMT的研究提供了可行的方法学。动物模型及体外模型的建立，细胞培养技术的提高均为EMT的研究提供了更便利的条件。但人体与动物物种之间的差异，体外模型的局限性，细胞培养过程中细胞性质的改变及细胞的传代等问题，仍限制着研究的发展。另外，目前的离体实验标本大部分取自盆腔腹膜EMT损害或者卵巢EMT囊肿。有研究表明，深部结节性EMT和盆腔腹膜EMT损害及卵巢EMT囊肿存在差异[61]。所以，在探索EMT的道路上，仍然任重道远！

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