脓毒症心肌病研究进展*

董瑞安，陈晓迎　综述，张　丹审校（重庆医科大学附属第一医院急诊科，重庆400016）

脓毒症是宿主对感染的免疫反应失调而引起，危及生命的器官功能障碍综合征[1]，是重症患者死亡的重要原因之一。最新的统计数据发现[2]，脓毒症患者的死亡率高达24.3%，而脓毒症心肌病的发生是患者死亡的重要原因。1984年，PARKER等[3]首次发现脓毒症患者中发生了可逆性心肌功能障碍。近年来，随着心功能监测技术的发展，特别是床旁超声心动图的广泛应用，人们对于脓毒症心肌病有了新的认识。但至今为止，脓毒症心肌病的具体机制仍未完全阐明，脓毒症心肌病的深入研究也面临着各种各样的问题。本文就脓毒症心肌病的最新研究进展进行综述。

1　脓毒症心肌病的定义及特点

脓毒症心肌病在目前国际上暂无统一的定义，比较公认的定义为：脓毒症导致的可逆性心肌功能障碍[4]。主要有3个特点：（1）射血分数降低，大多数临床研究以左室射血分数（LVEF）≤0.50作为诊断标准；（2）左心室扩张；（3）可在疾病控制早期恢复正常，存在可逆性。因此，超声心动图在脓毒症心电图的诊断和评估中具有重要意义。

2　脓毒症心肌病的流行病学

脓毒症患者中脓毒症心肌病的发生率高。BOUHEMAD等[5]的研究中，脓毒症心肌病的发生率为20%。PULIDO等[6]的研究中，脓毒症心肌病的发生率高达64%。多数研究的病例数少，研究中脓毒症心肌病的发生率存在着显著差异，迄今为止缺乏大样本数据的支持。VIEILLARD-BARON等[7]在对67例脓毒性休克患者研究中发现，发病6 h内约有20%的患者会发生脓毒症心肌病，到发病后1～3 d发生率可增高至60%以上。这可能是受到了脓毒症早期外周血管张力降低、左心室代偿、疾病进展等因素的影响。

脓毒症心肌病是脓毒症的重要并发症之一，BERRIOS等[8]通过meta分析发现，脓毒症心肌病患者的死亡率高达52%。但是该研究发现，纳入的研究中脓毒症心肌病的定义不规范，研究的异质性大，结论可能并不准确。WENG等[9]进一步的小样本研究发现，脓毒症心肌病患者的28 d死亡率升高。

脓毒性心肌病的易感因素仍未明确。SATO等[10]通过回顾性队列研究发现，入院时高乳酸、冠心病史可能是脓毒症心肌病的危险因素。LANDESBERG等[11]的研究也发现，急性生理与慢性健康状况评分系统评分与脓毒症左室功能不全的发生密切相关。有研究发现，大量儿茶酚胺类药物的使用可能会增加脓毒性心肌病的发病率[12]。迄今为止，关于脓毒症心肌病的危险因素仍众说纷纭，大多数的研究是病例较少的观察性研究，而且由于脓毒症自身的因素混杂在一起，因此很难确定脓毒症心肌病的自身危险因素。

3　脓毒症心肌病的发病机制

脓毒症心肌病的机制研究一直是学者关注的重点。BRUNI等[13]的动物实验结果表明，脓毒症心肌病的发生可能是由于冠状动脉的血流不足导致局部缺血。但是，CUNNION等[14]通过测定脓毒症患者冠状动脉血流发现，发生脓毒症心功能障碍的患者其冠状动脉血流速度并不低于心功能正常的患者。这说明，脓毒症心肌病冠状动脉血流的情况呈多样性，冠状动脉血流的流速降低不一定是脓毒症心肌病发病的直接原因。脓毒症心肌病不同于冠状动脉阻塞性疾病，不伴大面积的心肌梗死，而是表现为可逆性的心肌功能障碍。另一个方面，多个研究证实，化学介质如一氧化氮、内毒素、炎性细胞因子等在脓毒症心肌病的发生中起一定作用[15-17]。现阶段的研究认为，脓毒症心肌病的发生可能是多种综合因素（包括心脏微循环、心肌抑制因子、线粒体功能障碍、钙离子稳态失衡、线粒体功能障碍等）共同参与的病理过程。

4　心电图的改变

脓毒症心肌病的心电图改变与急性冠状动脉综合征相似。MARTINEZ等[18]报道，在无心脏病史和心脏疾病临床表现的脓毒症休克患者中，早期可出现ST段的迅速升高。进一步冠状动脉造影的结果发现，ST段升高多数发生在有冠状动脉病变的脓毒症患者中，也有少部分并无冠状动脉病变的脓毒症患者出现ST段抬高。研究发现[19]，脓毒症心肌病患者可能会出现QRS波增幅增加而波群时间缩短，并易引发房颤，在病情好转后短期内可恢复正常。但是并没有大样本研究提示脓毒症心肌病发生时可以导致心电图出现特异性改变。这说明心电图的改变对脓毒症心肌病的发生有一定提示作用，但无法用于与冠状动脉病变鉴别。

5　脓毒症心肌病的心功能评估

脓毒症心肌病患者缺乏典型的临床症状，临床识别率低，容易被忽视。脓毒症休克患者可在脓毒症早期发生心肌功能障碍，易伴发低血压、心力衰竭和心律失常等严重临床表现。脓毒症心肌病的患者存在心肌内在收缩力下降，需排除冠脉疾病的发生，心功能评估对诊断和治疗都至关重要。

由于超声心动图的便携性和无创性，其成了目前评估心功能最常用的方法。PARKER等[3]在临床研究中发现[3]，脓毒性休克患者早期可出现LVEF下降及左心室扩张，并可在7～10 d内恢复正常。NG等[20]通过超声斑点追踪技术在病例对照研究中更清晰地监测到了脓毒症患者中左心室收缩功能障碍的发生。而同步监测血流动力学的变化发现，脓毒症心肌病患者中并没有出现明显的心输出量降低。这说明了PiCCO等有创血流动力学监测手段不能明确反映脓毒症心肌病的发生，超声心动图对脓毒症心肌病的诊断及监测存在重要意义。而通过超声心动图的监测发现，脓毒症心肌病患者除了左心室收缩功能受损外，左心室舒张功能及右心室同样受累。LANDESBERG等[11]通过在262例严重脓毒症或脓毒性休克患者的前瞻性队列研究中发现，超过50%的患者二尖瓣环血流流速（e’波）在心脏的舒张期中低于8 cm/s，提示左心室舒张功能受损。研究还发现，脓毒症左心室舒张功能障碍（E/e’的降低）是患者死亡的独立危险因素。ROMERO-BERMEJO等[21]综述了6篇相关研究发现，脓毒症患者的右心室功能同步受累，并与预后密切相关。由于右心室功能常常受到心脏后负荷的影响，特别是急性呼吸窘迫综合征更容易导致右心室功能障碍的发生。从病理生理的角度，左心室舒张功能障碍严重影响了心室的扩张和液体复苏的反应性，导致肺水肿及肺动脉高压，右心室功能障碍与左心室功能密切相关。

6　实验室指标

超声心动图作为影像学诊断方法，同样存在着一些不足，其一是其监测结果依赖操作者的技术水准，其二是不能提供连续变化的数据，需要重复测量。因此，学者希望在客观可靠的实验室指标中寻找到脓毒症心肌病的特异性生物标志物。

脑尿钠肽（BNP）及肌钙蛋白（CTn）是常用心肌损伤的标志物。BNP是一种多肽类神经内分泌激素，心室壁张力增加时被大量释放，是心功能不全发生的敏感标志物，常用于心力衰竭的诊断。其不仅反映了左心室收缩功能障碍，也一定程度上反映了左心室舒张功能障碍及右心室功能障碍的发生。CHARPENTIER等[22]发现BNP在脓毒症LVEF降低的患者中显著升高，并与预后相关。脓毒症心肌病患者存在急性左心室扩张，心室压力负荷和容量负荷过重或心室壁扩张可能是导致BNP释放增加的重要机制。但BNP的影响因素较多，如慢性心力衰竭、肾损伤、肺动脉高压及中枢神经系统疾病均可导致其水平升高。危重患者BNP与心指数、肺动脉楔压及左心室充盈压缺乏相关性，脓毒症患者可以出现BNP水平很高，但心功能异常并不明显的现象。单纯的BNP升高不能作为脓毒性心肌病的诊断依据。

cTnⅠ是具有高灵敏度及特异度的心肌损伤标志物，对心肌梗死的诊断及危险分层有着重要的意义。近年来研究发现，脓毒症心肌病患者中cTnⅠ升高，其升高幅度常反映心肌细胞损伤的严重程度，与病情的危重程度和死亡率密切相关[23]。LANDESBERG等[11]研究发现，超敏肌钙蛋白的升高可能与左心室舒张功能不全及右心室扩张的发生有关，并提示预后不良。但是重症患者出现心肌损伤的原因很多，如心肌梗死、肾功能损伤等。脓毒症合并冠脉粥样硬化伴狭窄的患者也有可能出现心肌氧供需失衡，导致心肌缺血，引起cTnⅠ的升高。现阶段的研究说明，cTnⅠ和BNP均与脓毒症心肌病相关，在早期识别脓毒症心肌病的发生和预后评估中存在着一定价值，但仍无法作为脓毒症心肌病的特异性实验室指标，需要进一步研究的支持。

7　鉴别诊断

7.1脓毒症心肌病与急性冠状动脉综合征脓毒症心肌病的患者往往难以耐受一些风险较大的检查，如冠状动脉造影、心室造影及心脏磁共振成像等，心电图表现及心肌损伤标志物的结果也缺乏特异性，增加了与急性冠状动脉综合征鉴别的难度。SADO等[24]利用超声造影剂对脓毒症心肌病的患者进行心肌灌注的评估。研究发现，在脓毒症患者室壁运动异常区域未发现灌注的异常，这可以排除急性冠状动脉综合征的诊断。即使短暂出现心肌微循环灌注异常，脓毒症心肌病患者灌注的恢复也明显早于室壁运动异常。这说明脓毒症心肌病导致的心功能异常并不是由冠状动脉的灌注不足引起，与心肌梗死不同，并不会出现大面积的心肌缺血坏死，而是可逆性的心肌损伤，其在病情得到控制后可使心功能逐渐恢复正常。超声心肌灌注检查可能对脓毒症心肌病与急性冠状动脉综合征的鉴别有着一定的提示作用，但仍需进一步的研究。现阶段的研究暂时没有发现存在创伤更小的客观检测方法，仅依靠临床表现来与急性冠状动脉综合征进行区别仍然有一定困难，需要提高防止误诊的警惕性，有待进一步的研究探索。

7.2脓毒症心肌病与应激性心肌病应激性心肌病最早报道在1990年，主要表现为左心室壁中部和心尖部的收缩功能不全，而基底部代偿性收缩增强，超声心动图表现为“章鱼篓”样的改变。该病的发病机制可能是儿茶酚胺过度释放导致心肌损伤[25]。现阶段的研究中并没有将脓毒症心肌病与应激性心肌病明确区分。从发病机制上来看，脓毒症心肌病与应激性心肌病有很多共同之处。脓毒症本身也可看作是一种应激，二者均不是由冠脉病变所引起，病变范围可超过单一冠脉所支配区域。儿茶酚胺在脓毒症心肌病的发病机制中也有着重要的作用，并提示不良预后。2种疾病都存在着可逆性，病情好转后心功能均可短期内恢复正常。但脓毒性心肌病通常出现全心功能损伤，病变范围更大，涉及的发病机制也更加复杂，而应激性心肌病超声心动图改变较为典型，致病因素往往比较明确。迄今为止，有关两者的研究常常有重叠，在诊断和治疗方面有相互借鉴之处。

8　小　结

脓毒性心肌病在脓毒性休克患者中普遍存在，左右心室的收缩及舒张功能均可受累，并与不良预后密切相关。床旁超声心动图对于脓毒症心肌病的诊断和评估具有重要的意义。但是很多心脏功能指标如心输出量、每搏量及LVEF等均受心脏前后负荷的影响，心功能的复杂性不容忽视。值得注意的是，由于脓毒症心肌病的发生与病情危重程度、疾病进展密切相关，因此，各研究脓毒症心肌病的研究结果有显著差异，这也是脓毒症心肌病的研究面临的一个难题，脓毒症心肌病的发病机制与病理特点还需要进一步的研究来阐明。