上海市药品生产企业数据可靠性现状分析及监管建议

李建平+付秋雁

摘 要 目的：对在上海市GMP（2010年修订）認证和跟踪检查中发现的药品生产企业的数据可靠性缺陷进行汇总分析，并提出监管建议。方法：对在2015年12月以来进行的43家次（40家企业）GMP认证和跟踪检查中发现的药品生产企业数据可靠性方面存在的缺陷进行归类分析，其中严重缺陷4项、主要缺陷10项、一般缺陷13项。结果与结论：多家药品生产企业对GMP及其附录《计算机化系统》中有关数据可靠性方面的条款落实不到位，执行有差距。企业应尽快完善质量管理体系，监管部门应加大监管力度，从而使之达到生产安全、有效的药品和控制潜在风险的目标。

关键词 GMP 数据可靠性 监管建议

中图分类号：R951 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2018）03-0010-04

Analysis of current status of data integrity of pharmaceutical enterprises in Shanghai and its supervision suggestion

LI Jianping*， FU Qiuyan

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Objective： The defects of data reliability found during GMP （revised in 2010） certification and inspection conducted in Shanghai pharmaceutical enterprises were summarized and analyzed， and furthermore some supervision strategies were suggested. Methods： These defects were classified and analyzed and 4 critical defects， 10 major defects and 13 minor defects existed in forty enterprises were found. Results & Conclusion： The provisions written in GMP 2010 and annex of Computerized System about data integrity were inadequately implemented in many pharmaceutical enterprises. Enterprises should improve their quality management system as soon as possible and nation regulation authorities should strengthen their supervision efforts so that the objective of safe and effective drug manufacturing and the control of potential risk can be achieved.

KEY WORDS GMP； data integrity； supervision suggestion

2011年3月开始实施的GMP（2010年修订）[1]由卫生部发布，是每家药品生产企业都必须遵守的准则，旨在最大限度地降低药品生产过程中的污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续、稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。GMP总则第四条和第八章文件管理里的第一百五十九条、第一百六十条、第一百六十一条、第一百六十三条中对药品生产企业的记录、电子数据提出了相关要求。

国家食品药品监督管理总局后又发布公告，自2015年12月起实施GMP附录《计算机化系统》[2]，其第四章验证里的第六条、第七条、第八条、第十四条、第十五条和第十九条对数据可靠性作了详细的规定。

根据GMP附录《计算机化系统》，数据可靠性是指数据的准确性和可靠性，用于描述存储的所有数据均处于客观、真实的状态。

数据可靠性是药品生产企业质量管理的关键要素和基本要求，也是目前各国药品监管部门GMP检查的重点。

2015年12月到2016年5月，上海市食品药品监督管理局认证审评中心共进行了GMP检查43家次（40家药品生产企业），包括GMP认证和跟踪检查，涉及原料药、化学药品、生物制品和中药制剂等，剂型包括注射剂、冻干粉针剂、口服固体制剂、口服液体制剂、外用制剂和中药饮片等。本文分析在检查中发现的企业在数据可靠性方面存在的缺陷，并提出相关监管建议。

1 缺陷情况

通过检查发现，企业在质量控制岗位基本上都配备了相应的专业技术人员并制定了数据可靠性方面的管理文件，但部分企业在实际执行中还存在一定的偏离和问题，部分人员的质量管理意识和质量风险意识有待加强。

43家次检查共发现存在27项数据可靠性相关缺陷，涉及到17家次（15家企业），存在数据可靠性缺陷的企业比例为37.5%（15/40）、家次率为39.5%（17/43），即1/3强的企业存在数据可靠性缺陷。在27项数据可靠性相关缺陷中，严重缺陷4项、主要缺陷10项、一般缺陷13项。

1.1 严重缺陷

检查发现，个别企业存在与GMP要求严重偏离，有文件、数据、记录等不真实行为的缺陷，如同一样品不同检验图谱的进样时间重叠、保存的检验图谱不是原始电子数据、多次修改电脑时间；为补做物料的检验项目而修改电脑时间，并将一些检验不合格的物料放行；部分物料检验记录不真实，有重新誊写记录、编造数据的迹象；编造洁净区压差监测记录等。endprint

1.2 主要缺陷

检查发现，部分企業在质量控制方面存在与GMP要求偏离较大、可能影响检验结果判断的缺陷，如重复进样；试针、挑针；删除图谱；选择性使用数据；计算机化系统未设置权限控制；系统时间显示不一致，有修改系统时间的迹象；未开通数据审计跟踪功能；未建立计算机化系统电子数据管理文件；备份不完整等。

1.3 缺陷分析

对检查发现的27项缺陷进行归类分析，其中涉及数据真实性的缺陷有4项，操作不规范（包括删除图谱、重复进样和试针、挑针等）的缺陷有7项，计算机化系统管理（包括缺少管理文件、无权限管理、没有审计跟踪等）的缺陷有13项，记录不规范（包括修改不规范、备份不全等）的缺陷有3项。

通过分析可以看出，企业数据可靠性缺陷主要集中在计算机化系统管理方面，占总缺陷的近50%，提示部分企业对电子数据的管理不到位，没有达到GMP及其附录的要求。从检查结果来看，多数企业存在数据可靠性缺陷，有些是人为因素造成的，可能会成为药品质量和安全的隐患。GMP（2010年修订）实施已经5年多了，药品生产企业都在努力与其及其附录靠近，尽管在质量管理方面没有明显不足，但在细节上还存在不少漏洞和不完善的地方，亟需企业通过自查予以整改。企业应严格按照GMP的规定，做好数据可靠性工作，使记录和电子数据真实、可靠、完整，并能及时发现偏离迹象、有效管控，从而确保生产的药品安全、可靠。

2 监管建议

2.1 计算机化系统管理

随着计算机化系统在药品生产企业的质量控制、生产管理、仓储管理等方面的普遍应用，电子数据管理显得越来越必要。计算机化系统管理是质量保证体系的重要组成部分，企业必须高度重视、全员参与，制定计算机化系统管理方法，对计算机化系统进行风险管理和必要的验证，确保电子数据的可靠性。

2.2 硬件和软件配置

企业采用的计算机化系统、包括硬件和软件都必须能够满足生产和检验的需要并符合数据可靠性的要求，同时建立与GMP相关的计算机化系统清单且一一标明功能。软件是计算机化系统的重要组成部分，企业应根据风险评估结果对所用软件进行分级管理。

2.3 管理文件制定

为了提高企业数据的可靠性，监管的重点应放在其是否建立了计算机化系统相关管理文件方面，包括验证管理、权限管理、记录管理、数据审计跟踪、数据备份与恢复、软件分级管理、关键数据复核、数据修改和变更管理、应急方案、系统出现故障或损坏时的处理方案、采用计算机化系统放行的产品管理、电子签名管理、计算机化系统供应商管理等相关文件。

2.4 文件执行情况

文件制定是基础，关键在于执行。监管中必须核对企业是否对计算机化系统进行了验证、是否修改了系统时间、是否删除了检验图谱、是否有重复进样、是否有试针试做、是否有审计跟踪、是否有数据备份、是否有数据变更管理等。

2.5 对企业培训和引导

建议继续为企业提供GMP及其相关知识的培训和引导，因为药品生产企业的质量管理水平参差不齐，能够完全达到GMP及其附录要求的企业数量不多。鉴于数据可靠性是在新形势下对质量保证工作水平提高提出的新要求，有些企业有条件局限性，自身很难获得足够的学习机会。数据可靠性是建立在良好的企业文化基础上的，需要全员重视。可以采取以下措施来正面引领企业，如药监部门定期召开检查情况通报会，将近期检查发现的缺陷反馈给企业，做到“警钟长鸣”；通过医药行业协会外聘行业专家对企业进行必要的培训和宣传；境外检查员将国外检查数据可靠性的经验、要点与企业进行分享，以起到举一反三的作用。

2.6 检查员专项培训

建议对检查员进行数据可靠性检查的专项培训，加强理论学习，并组织到企业现场进行模拟检查，理论与实践相结合，提高检查员的素质和检查水平，使之能较好地掌握质量管理体系检查的标准，以确保GMP认证工作的质量。如条件允许的话，可安排更多的检查员与欧美药监部门人员进行沟通、交流和相互学习，取长补短。

2.7 飞行检查

建议继续对药品生产企业的质量管理体系进行跟踪和飞行检查。目前，一些企业对数据可靠性刚开始重视，相关工作还处于起步阶段。进行不定期的跟踪和飞行检查可以外力方式有利地推动企业的质量保证体系相关工作，使企业顺应时代发展的要求而不断提高质量管理意识及其水平。

2.8 建立长效监管机制

需进一步完善药品监管体制，加强监管机构队伍和监管能力的建设，保证执法能力与地方产业发展水平和监管需求相适应，提高对药品生产企业数据可靠性缺陷的发现和处理能力。要提高对辖区内药品生产企业监督检查的质量，及时发现问题并采取相应的处理措施。

2.9 监管要有针对性

要根据药品生产企业的实际情况来进行监管。药品生产企业因企业文化不同，管理模式有差异、设备配置有区别，所以不能采用简单粗暴的统一模式来进行监管。如外资企业可能会配置有审计跟踪功能的高效液相分析仪，而一些小型的非无菌制剂企业却在使用单机版的老设备。在进行GMP检查时，必须充分考虑到国情和企业现状，并根据最终产品的特性来作有的放矢、有针对性的检查。

3 结语

目前，世界各国越来越重视数据可靠性问题，电子数据与记录已成为GMP检查的重点。

1997年8月，美国颁布了《电子记录与电子签名法规》（联邦法规21第11部分），这是电子数据管理的第一项法规。2015年初，英国药品和保健产品管理局制定了有关数据可靠性的行业指南[3]，阐明数据具有5个要素，即可追溯的、清晰的、同步的、原始的、准确的。2016年4月，美国FDA发布了数据完整性和GMP合规性的指南草案[4]，澄清了什么是数据可靠性、元数据、审计跟踪。2016年5月，世界卫生组织也发布了数据可靠性指南[5]，其中明确指出数据的生命周期包括数据的产生和获取、数据传输、数据处理、数据审核、数据报告（包括无效的和非典型数据的处理）、数据保存和归档、数据销毁。endprint

药品的生命周期从临床前研究、临床试验、生产制造、上市流通一直到药品退市。数据可靠性在药品质量管理体系中是基本要求，具有保证药品质量的作用。

计算机化系统管理是质量管理的重要组成部分，企业需配置合适的硬件和软件。通过监管双方即企业主动、积极的行为和检查员专业化素质的提高，达到持续、有效地改进质量管理体系和控制风险的目的，促进企业良性、健康发展。

鉴于目前GMP认证权限已下放到省局，为避免各省局在实际监管中的尺度把握不同，建议国家尽快出台数据可靠性、计算机化系统验证方面的相关指南，便于药品生产企业实际执行，同时也有利于各省局的监管操作。

本文分析的缺陷在于仅分析了2015年12月以来对上海市药品生产企业的GMP认证和跟踪检查中发现的缺陷，尚不能全面反映药品生产企业的实际情况。相信通过数据可靠性工作的深入开展，随着企业高度重视、相关设备和专业人员的及时配备和到位，企业的GMP管理水平必会取得长足的进步。

数据可靠性是质量管理的基石，应保证在数据的生命周期内所有数据的完整性、一致性和准确性。期待通过企业和监管部门双方的共同努力，达到确保药品质量安全、有效的目的。

参考文献

[1] 中华人民共和国卫生部. 药品生产质量管理规范（2010年修订）（卫生部令第79号）[EB/OL]. （2011-01-17） [2017-11-13]. http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/58500.html.

[2] 食品藥品监管总局. 国家食品药品监督管理总局关于发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》计算机化系统和确认与验证两个附录的公告（2015年第54号）[EB/OL]. （2015-05-26） [2017-11-13]. http：//www.sda.gov.cn/ WS01/CL0087/120500.html.

[3] Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency. MHRA GMP data integrity definitions and guidance for industry （March 2015） [EB/OL]. （2015-03-13） [2017-11-13]. https：//www.gov.uk/government/uploads/system/uploads/ attachment_data/file/412735/Data_integrity_definitions_and_ guidance_v2.pdfs.

[4] Food and Drug Administration. Data integrity and compliance with cGMP guidance for industry： draft guidance [EB/OL].（2016-04-13） [2017-11-13]. https：//www.fda.gov/downloads/ drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ ucm495891.pdf.

[5] World Health Organization. Annex 5. Guidance on good data and record management practices [EB/OL]. [2017-11-13]. http：//www.who.int/medicines/publications/pharmprep/ WHO_TRS_996_annex05.pdf？ua=1.endprint