阿托西班在首次新鲜胚胎移植中的应用临床效果观察

刘珊，程立立，刘荣娜，吴小华

(中国人民解放军石家庄白求恩国际和平医院，石家庄 050082)

近年来，辅助生殖技术(ART)得到了迅速发展，然而胚胎种植率却仍徘徊在10%～30%左右[1]，胚胎移植作为ART中的重要步骤之一，意义重大。胚胎移植入宫腔后呈游走状态；移植后约30%的患者出现子宫收缩活动增加[2]，这些因素可能导致了胚胎不能及时地在宫腔定位与粘附，最终导致胚胎着床失败。子宫收缩活动的增强可能是胚胎着床失败的因素之一。

阿托西班是一种后叶加压素V1a和缩宫素混合受体拮抗剂，其重要的药理作用是抑制子宫收缩，国内外目前主要用于先兆早产的治疗[3]。基于阿托西班的作用机制，本试验将阿托西班应用于首次新鲜胚胎移植前，以期望能够抑制子宫收缩，利于胚胎着床，改善临床妊娠结局。

一、材料与方法

1. 研究对象：回顾性分析2014～2016年就诊于本院生殖中心，接受首次IVF/ICSI助孕并移植新鲜胚胎的585例患者为研究对象。研究对象纳入标准：年龄≤38岁，卵巢反应正常；标准长方案(黄体期短效长方案和黄体期长效长方案，具体方法过程按常规方法操作)促排卵；移植胚胎中至少有1个优质胚胎；移植日子宫内膜厚度≥8 mm；无子宫肌瘤、腺肌症、子宫内膜息肉；无宫腔积液、输卵管积水等。

2. 促排方法：(1)短效长方案：于前一周期黄体期应用GnRH-a(达菲林，博福-益普生，法国)0.1 mg，18 d达到降调节标准后开始皮下注射重组FSH(rFSH，75 U/支，默克雪兰诺，德国)或丽申宝(75 U/支，珠海丽珠医药)150～225 U/d，4 d后复查超声和血清E2、FSH、LH、孕酮(P)水平，根据卵泡大小及E2水平适时调整Gn用量，卵泡直径达14 mm后适当添加人绝经期促性腺激素(HMG，75 U/支，珠海丽珠医药)75～150 U/d。当1个以上卵泡直径>20 mm或3个以上卵泡直径>18 mm时，注射重组人绒毛膜促性腺激素(rHCG，艾泽，250 μg，默克雪兰诺，德国)35～36 h后取卵。根据男方精液情况行IVF或ICSI授精，常规胚胎培养。取卵后3 d行超声检查内膜，选择1～2个优质胚胎移植，术后常规给予黄体支持，剩余胚胎冷冻或行常规囊胚培养[4]。(2)长效长方案：于前一周期黄体期应用GnRH-a(贝依，上海丽珠)3.75 mg，28～35 d达到降调标准后开始启动Gn，Gn药物、剂量及促排过程同上。

3. 研究方法：(1)分组：根据患者意愿，在胚胎移植前使用缩宫素受体拮抗剂注射液(阿托西班，辉凌，瑞士)者为观察组(285例)；未使用者为对照组(300例)。(2)阿托西班使用方法：37.5 mg剂量溶于250 ml生理盐水中，移植前0.5 h开始静脉滴注，2 h匀速滴完。(3)黄体支持及确诊妊娠：胚胎移植后常规给予黄体支持，移植后两周测定血HCG确定生化妊娠，移植后4周行超声检查，宫腔内见妊娠囊，异位妊娠或流产者均为临床妊娠。(4)观察指标：比较两组对象的临床妊娠率、胚胎种植率，多胎率、流产率及异位妊娠率。

4. 统计学分析：采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，正态分布计量资料以均数±标准差表示，两组间的比较采用独立样本t检验；计数资料用百分率(%)表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

二、结果

1. 患者一般情况比较：两组患者年龄、体重指数(BMI)、基础FSH、基础E2、HCG日E2、胚胎移植日内膜厚度、移植胚胎数、优质胚胎数等比较均无统计学差异(P>0.05)(表1)。

2. 两组患者妊娠结局比较：观察组的临床妊娠率、胚胎种植率及多胎妊娠率显著高于对照组(P<0.05)；异位妊娠率略低于对照组，差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

表1 两组患者一般情况比较(-±s)

表2 两组患者妊娠结局比较(%)

注：与对照组比较，*P<0.05

三、讨论

从1976年世界首例试管婴儿出生至今，IVF-ET已有40余年的历史，但如何提高妊娠率和种植率、获得良好的妊娠结局依旧是每个生殖中心迫切想解决的问题。在胚胎移植周期中优质的胚胎及良好的子宫内膜环境对胚胎种植成功起着至关重要的作用[5]。

在促排卵过程中，超生理剂量的雌激素会使子宫内膜蠕动波的频率和强度改变[6]；胚胎移植过程中移植管触碰宫壁也可刺激宫缩，而子宫活动增强会使进入宫腔的胚胎来回震荡，偏离适宜的着床位点，导致种植率降低或异位妊娠[7]。

阿托西班是缩宫素受体拮抗剂，与缩宫素竞争位于子宫肌细胞膜、蜕膜、胎膜上的缩宫素受体，抑制细胞内质网Ca2+的释放，阻断Ca2+内流，同时抑制缩宫素诱导的前列腺素F2α产生，从受体水平抑制缩宫素引起的子宫收缩，且该作用呈剂量依赖性[8]。基于阿托西班的作用机理，目前其已广泛用于妊娠中晚期先兆流产及先兆早产的治疗，治疗效果及安全性已得到公认[9]。目前国内外均有报道将其用于IVF-ET中以提高妊娠率及胚胎着床率[5]。 Pierzynski等[10]最早将阿托西班应用于1位7次治疗周期失败后成功妊娠并且分娩的患者。

现阿托西班在辅助生殖领域多数用于反复移植失败患者，新鲜周期鲜有文献报道。本资料为回顾性研究，在研究中所有纳入的患者均为新鲜周期首次胚胎移植，其平均内膜厚度均在8 mm以上，并无子宫内膜息肉、宫腔粘连、子宫畸形等影响妊娠率的因素，且两组间移植胚胎数及优质胚胎数无明显差异，排除了因胚胎本身质量差异对妊娠率的影响。最终结果显示在首次新鲜胚胎移植前使用阿托西班组的胚胎种植率、临床妊娠率、多胎妊娠率显著高于未应用阿托西班组，其结果与部分国内外学者结论一致[11-13]。考虑到新鲜促排周期移植，本试验纳入的所有患者均为卵巢反应正常者，未纳入高反应及低反应患者。

Pierzynski等[10]最先报道了静脉输注阿托西班1 h后，经阴道超声显示宫缩活动的显著下降。Lemaster等[14]的研究发现，前列腺素F可降低子宫内膜的血液供应并降低牛胚胎的存活率，而Wilson等[15]报道，阿托西班可以抑制子宫合成前列腺素，松弛子宫血管，增加子宫动脉血流。尽管在本研究中没有使用超声检测静脉输注阿托西班后的宫缩活动，也没有观察子宫动脉血流，但是观察组患者的胚胎种植率相比对照组显著增高。因此推测胚胎移植期间使用阿托西班获益的一种合理解释可能就是阿托西班导致宫缩活动的减缓，子宫内膜容受性的改善，继而显著提高临床妊娠率。但阿托西班应用机制的探讨尚需要后续进一步的研究分析。本研究结果显示观察组异位妊娠率低于对照组，但是差异无统计学意义，可能与样本量偏小有关。

精神压力可诱发宫缩继而引起流产、早产。有报道约40%的不孕夫妇在反复种植失败后表现出情绪焦虑、抑郁，这些均可增加宫缩，导致胚胎着床失败[16]。本实验将阿托西班应用于首次新鲜胚胎移植过程中，提高了妊娠率，避免了由于反复移植失败带给患者的负面情绪，而且还大大缩短了患者的就诊时间，进而间接降低了诊疗费用。因此，认为阿托西班可能成为改善IVF结局的一个新的辅助手段。但是其具体的作用机制及如何选择适用人群等还需多中心大样本的研究探讨。

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