辛伐他汀联合西地那非对慢性阻塞性肺疾病肺动脉高压患者血管内皮功能及血清NT-proBNP、CRP的影响

崔嬿嬿 许爱国 贾 波

(郑州大学第一附属医院呼吸科，河南 郑州 450052)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)常见的并发症是肺动脉高压(PH)，其特点是进行性的肺血管阻力升高，最终导致右心衰竭，可增加COPD患者急性发作的频率及病死率〔1〕。COPD合并PH的治疗原则是积极抗感染、持续低流量吸氧、抑制肺血管重构、延缓肺小血管内的血栓形成。近年来关注度较高的靶向治疗药物，如血管内皮素受体拮抗剂、前列环素类药物、磷酸二酯酶抑制剂等。有研究表明辛伐他汀能减少胆固醇合成并降低低密度脂蛋白含量，可有效阻止血管壁重构〔2〕。西地那非是5-磷酸二酯酶抑制剂，具有扩张肺动脉血管、改善血管重构的作用〔3〕。本研究旨在探讨辛伐他汀联合西地那非对患者的血管内皮功能及血清N-末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、C反应蛋白(CRP)水平的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2015年1月至2016年12月郑州大学第一附属医院就诊的COPD合并PH患者50例，纳入标准：COPD及PH均符合《2017GOLD慢性阻塞性肺疾病全球倡议：COPD诊断、治疗与预防全球策略》〔4〕和《2015ESC/ERS肺动脉高压诊断和治疗指南》〔5〕的诊断标准，右心导管测得平均肺动脉压≥25 mmHg。排除标准：①近3个月内服用他汀类药物、5-磷酸二酯酶抑制剂、血管内皮素受体拮抗剂等药物；②支气管哮喘；③恶性肿瘤；④严重肝肾功能不全者。患者及家属知情同意。将50例患者按照随机数字表法分为对照组和研究组，每组25例。对照组男12例，女13例；年龄60～74岁，平均(64.7±4.5)岁;体质量指数(BMI)18～29 kg/m2，平均(22.9±3.1)kg/m2。研究组男13例，女12例；年龄59～75岁，平均(65.4±4.9)岁；BMI 19～31 kg/m2，平均(24.1±2.9)kg/m2。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 对照组根据原发病情况给予常规治疗，包括低流量吸氧、抗感染、适量呼吸兴奋剂、维持水电解质平衡等。研究组在对照组治疗基础上给予枸橼酸西地那非(广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂，国药准字H20143255，50 mg/片)口服，1片/次，3次/d；辛伐他汀片(北京双鹭药液股份有限公司，国药准字H20058534，10 mg/片)口服，1片/次，每晚1次。两组治疗疗程均为3个月，服药期间避免服用硝酸酯类药物。

1.3观察指标 所有患者于治疗前、治疗3个月后晨起空腹抽取外周静脉血6 ml，3 000 r/min离心10 min取血清，-80℃冷冻保存。采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定内皮素(ET)、一氧化氮(NO)、血清NT-proBNP、CRP水平，实验所需试剂盒均购自美国Corperation公司，所有操作均严格按照试剂盒说明书进行。观察两组患者治疗过程中的不良反应；若出现重大不良反应，立即停药，并对症处理。

2 结 果

2.1两组血管内功能指标比较 治疗前两组NO及ET水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组NO水平较治疗前显著升高，研究组显著高于对照组(P<0.05)，两组ET水平较治疗前显著下降，研究组显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

2.2两组血清NT-proBNP、CRP水平比较 治疗前两组NT-proBNP及CRP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组NT-proBNP、CRP水平均较治疗前显著下降，研究组显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3两组不良反应比较 治疗过程中，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表1 两组ET、NO水平比较

与同组治疗前比较：1)P<0.05；与对照组治疗后比较：2)P<0.05；下表同

表2 两组血清NT-proBNP、CRP水平比较

表3 两组患者不良反应比较〔n(%)，n=25〕

3 讨 论

COPD逐年增加的发病率和病死率造成了巨大的社会经济负担，预计到2020年，COPD将位居全球死亡原因的第三位〔6〕。近年来研究表明，炎性病变在慢性阻塞性肺气道疾病及血管疾病发病机制中存在潜在的作用，血管壁炎症细胞浸润导致肺动脉壁增厚及血管松弛失调，所以炎性病变、肺血管床的破坏、凝血功能障碍、肺血管内皮功能异常、低血氧性肺血管收缩等因素可导致肺血管重塑，最终形成PH〔7〕。PH是COPD的常见并发症，也是COPD患者死亡和远期预后不良的重要因素。因PH患者肺血管床减少，肺小血管腔狭窄，肺血管结构再造，导致肺泡灌注不足，弥散功能受到影响，持续的低氧血症，释放大量炎症介质，使全身炎症反应加重。如此反复的呼吸道感染，导致支气管黏膜水肿、坏死，产生大量痰液，造成引流不畅，加重低氧血症，从而加重PH，形成恶性循环〔8〕。

纠正和逆转肺动脉血管重塑是目前治疗PH的主要治疗原则。常用的前列环素类药物虽能改善心脏指数，但明显增加病死率。血管内皮素受体拮抗剂波生坦在治疗COPD合并PH患者的大规模临床实验未见明显的治疗获益，并且增加心力衰竭的进展及较多不良事件，被提前终止。5-磷酸二酯酶抑制剂西地那非可扩张肺血管，抑制肺血管平滑肌细胞的增殖，保护缺血再灌注损伤的肺组织，改善COPD合并PH患者的临床症状与远期预后〔9〕。西地那非为选择性磷酸二酯酶抑制剂，可抑制环磷酸鸟苷(cGMP)的降解，使磷酸二酯酶活性下降，增加局部cGMP水平，进而舒张肺血管平滑肌，使肺血管阻力下降〔10〕。辛伐他汀对羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶具有抑制效果，能对胆固醇的合成起到抑制作用，导致低密度脂蛋白水平降低，同时还具有抗氧化、抗炎、抑制平滑肌细胞增殖、抑制心肌重构、调节肺功能、稳定斑块的作用。其作为PH治疗的“备选药物”，能够抑制肺组织炎性介质的释放，诱导过度增殖的平滑肌细胞和肺血管内皮细胞凋亡，进而延缓肺血管重塑和右心室肥厚，降低肺动脉压力和右心室压力〔11〕。目前，对血管内皮功能的评价指标主要有NO和ET。NO是最具代表性的血管舒缩因子，能够舒缩血管，协同前列环素抑制血小板聚集，抑制血小板分泌血栓素，从而阻止血小板激活，防止血栓形成。ET是由内皮细胞产生的生物活性肽，强效而持久的缩血管物质之一，能够收缩体内各脏器的所有血管，能够促进细胞的增殖和肥大，是心血管细胞的分化、转型和凋亡的重要调节因子〔12〕。NT-proBNP是BNP的前体原释放入血，被分割为无明显生物活性的氨基酸片段，心功能障碍、心室负荷增加、低氧及高碳酸血症均可刺激BNP分泌释放。早期研究中，BNP/NT-proBNP被认为是心力衰竭的生物标记物，近期亦被应用于呼吸系统疾病的预测〔13〕。神经内分泌机制被PH激活后，促使心肌细胞释放NT-proBNP，其与PH的发病及预后呈正相关。心血管系统受到损伤后，CRP被大量释放入血，促使位于主动脉内皮细胞的NO合成酶过度表达，使静脉内皮细胞的ET释放，对肺血管的重塑和收缩具有重大影响〔14〕。

本研究说明辛伐他汀联合西地那非治疗COPD合并PH能影响肺血管重塑，抑制血栓形成，改善患者的血管内皮功能。分析原因为辛伐他汀可减少胆固醇合成，调节脂代谢，还能通过抗炎、稳定斑块等途径保护血管；西地那非选择性作用于磷酸二酯酶，延缓肺血管平滑肌收缩，降低肺动脉压力〔15〕。本研究显示两者联合治疗，能显著改善患者的心功能，延缓PH的进展，安全性较好，究其原因，辛伐他汀具有降低脂蛋白和低密度脂蛋白水平的作用，可抑制心脏和血管的重构，保护血管内皮，同时可调节内皮功能；西地那非可有效降低肺动脉压，延缓疾病进展，所以两者联合具有协同作用，治疗COPD合并PH患者效果较好〔16〕。

1张金彪,胡海涛,刘玉欣,等.改良NAP活性检测在慢性阻塞性肺疾病急性加重期诊治中的应用价值〔J〕.山东医药,2016;56(12):65-7.

2陈婉华,周伟成,黄锦伦,等.辛伐他汀联合运动训练治疗COPD稳定期合并代谢综合征患者的临床研究〔J〕.现代生物医学进展,2016;16(23):4508-11.

3严 杰,沈 青.阿托伐他汀联合丹参多酚治疗慢阻肺合并肺动脉高压患者的临床效果〔J〕.中国生化药物杂志,2016;36(11):59-61.

4蔡柏蔷.慢性阻塞性肺疾病诊断、处理和预防全球策略(2017GOLD报告)解读〔J〕.国际呼吸杂志,2017;37(1):6-17.

5何建国,杨 涛.2015年《ESC/ERS肺动脉高压诊断与治疗指南》解读〔J〕.中国循环杂志,2015;30(Z2):29-34.

6龙晓莉,邹凡文,冉茂娟,等.乌司他丁在大鼠慢性阻塞性肺疾病中对肺的保护作用及其机制〔J〕.暨南大学学报(自然科学与医学版),2015;36(6):496-502.

7Biswas D,Mukherjee S,Chakroborty R,etal.Occurrence of anxiety and depression among stable COPD patients and its impact on functional capability〔J〕.J Clin Diagn Res,2017;11(2):OC24-7.

8Martinez CH,Freeman CM,Nelson JD,etal.GDF-15 plasma levels in chronic obstructive pulmonary disease are associated with subclinical coronary artery disease〔J〕.Respir Res,2017;18(1):42.

9林沛茹,赵子文,何 桦,等.Hs-CRP、降钙素原和动脉血气分析在慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并肺动脉高压中的临床意义〔J〕.实用医学杂志,2016;32(2):196-9.

10张睿花,林 泉,王笑英.辛伐他汀治疗老年慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者对细胞因子水平及肺功能的影响〔J〕.中国老年学杂志,2015;35(24):7105-6.

11Westerik JA,Metting EI,van Boven JF,etal.Associations between chronic comorbidity and exacerbation risk in primary care patients with COPD〔J〕.Respir Res,2017;18(1):31.

12周海平.西地那非联合瑞舒伐他汀治疗COPD合并肺动脉高压的临床应用〔J〕.河北医学,2014;20(11):1888-90.

13高淑强,巨 容,胡旭红,等.高频振荡通气联合西地那非治疗新生儿持续肺动脉高压的疗效观察〔J〕.中华实用儿科临床杂志,2015;30(2):114-7.

14Kosanovic D,Dahal BK,Peters DM,etal.Histological characterization of mast cell chymase in patients with pulmonary hypertension and chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Pulm Cric,2014;4(1):128-36.

15马 佳,邓 洁,金醒昉,等.他汀类药物联合ACEI对COPD合并肺动脉高压患者的影响〔J〕.昆明医科大学学报,2015;36(10):98-102.

16申彬如,张 煜,崔 妍,等.合并或不合并肺动脉高压的左心衰竭患者血浆N末端B型利钠肽原水平的差异〔J〕.中国循环杂志,2016;31(3):226-8.