老年呼吸机相关性肺炎患者外周血炎症介质水平在预后评估中的价值

高榕茂 湛晓勤

(四川省人民医院城东病区重症监护室，四川 成都 610100)

机械通气(MV)是指在呼吸机系统的辅助下维持气道的通畅，改善患者氧供和二氧化碳潴留的一种治疗方式〔1〕。MV治疗显著增加了呼吸衰竭患者的救治成功率，但其是一种有创治疗，气管插管对呼吸道黏膜的损伤破坏了呼吸道生理性防御功能，增加呼吸道定植菌及外源性细菌感染的概率，且改变了原呼吸道结构，使下呼吸道与空气直接接触，失去了上呼吸道的湿化及非特异性免疫保护作用〔2〕；同时气管插管妨碍患者吞咽活动，致使胃液反流增多，使微生物在咽部聚集并进入肺部，增加了感染机会，治疗过程中易引发呼吸机相关性肺炎(VAP)。一旦发生，就会造成患者脱机困难、住院时间的延长和医疗费用的增加，甚至危及患者生命。据报道，VAP的发病率为9.4%～69.9%，病死率高达49.0%～70.0%〔3，4〕。临床中，行MV的重症监护患者老年人较多，且多有复杂的基础性疾病，这类患者机体自身抵抗较弱，使得出现VAP后致残、致死率较高，临床上诊断及治疗此类疾病尚无特效的方法，因而及早发现VAP的迹象并及时干预是提高预后的关键〔5，6〕。患者在病程的早期可出现系统性应激及炎症反应，这可为疾病的诊疗提供线索。VAP属于感染性炎症反应，高迁移率族蛋白(HMG)B1是一种高度保守的核蛋白，也是一种炎症介质，广泛分布于哺乳动物细胞。随着其晚期促炎作用的发现，HMGB1成为近年来危重医学研究的热点之一，其被证实在VAP的发生发展中发挥关键作用〔7〕。白细胞介素(IL)-10及IL-8均为非特异性炎症介质，在感染及炎症过程中可异常表达〔7，8〕。本研究分析老年VAP患者外周血炎症介质水平改变及HMGB1对患者死亡预测价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 2016年1～6月四川省人民医院VAP患者96例，纳入标准：年龄≥60岁，经临床及影像学检查明确诊断为VAP〔9，10〕，排除标准：行MV前即合并肺部感染；合并肺部原发性疾病；合并严重代谢性疾病；合并严重肝肾功能障碍；临床资料缺失。依据患者明确诊断VAP 4 w内是否死亡分为观察组(死亡)41例，对照组(存活)45例。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2诊断标准及观察指标 VAP的诊断标准：MV 48 h后或拔除气管插管后48 h内，胸部X线检查发现新发肺炎病灶，并同时具备以下条件中的2项：①体温>38℃或<36℃；②血白细胞计数>10×109/L或<4×109/L；③气管插管或痰中带有脓性分泌物〔10〕。于患者获得明确诊断24 h内抽取外周血5 ml，检测HMGB1、IL-10及IL-8水平。检测采用酶联免疫吸附法，试剂盒购于R&D公司。

1.3统计学方法 采用SPSS20.0统计软件进行t、χ2检验。诊断价值分析采用受试者工作特征曲线(ROC)，相关性分析采用Pearson相关性检验。

2 结 果

2.1两组外周血炎症指标的比较 观察组HMGB1及IL-8水平明显高于对照组(P<0.01)。两组外周血IL-10水平差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.2炎症指标对老年VAP患者死亡的预测诊断价值 以55.24 pg/ml为截点值，HMGB1预测老年VAP患者死亡的敏感性、特异性及曲线下面积高于IL-8。见表3，图1。

2.3观察组外周血炎症指标间相关性 外周血HMGB1水平与IL-8水平呈正相关(P<0.01)。见图2。

表2 两组外周血液指标水平的比较

表3 炎症指标对老年VAP患者死亡的预测诊断

图1 炎症指标对老年VAP患者病死的预测诊断

图2 观察组外周血炎症指标间相关性

3 讨 论

VAP一旦发生可造成患者脱机困难，延长住院时间，增加治疗费用，影响患者生命，VAP已经成为威胁MV患者生命的主要问题，是导致重症监护病房患者死亡的主要原因之一，在临床中较受重视〔11，12〕。老年患者机体各项生理功能均处于退化阶段，抵抗病原微生物入侵的能力较低，加之使用呼吸机治疗的患者多系有低蛋白血症、长期应用抗生素、留置鼻肠管等病史，是VAP的高危人群〔13〕；且老年患者由于全身器官衰弱，即使在积极治疗好转后，其各器官功能之间协调及恢复能力不强，使得老年人罹患VAP后致残及病死率尤高〔14〕。VAP患者发病后在肺部病灶处会产生大量炎症介质并向外周血释放〔15〕。患者外周血炎症介质水平的升高可出现在病程早期，甚至早于临床症状的出现。

有研究分析新生儿VAP的病原及患者外周血中炎性介质水平，将需呼吸机治疗的252例患儿分为两组，研究组为90例VAP患儿，对照组为162例未合并呼吸机相关性肺炎的患儿，动态观察外周血中炎症介质在呼吸机治疗前后的变化。结果发现病原菌主要是耐药性条件致病菌，以革兰阴性杆菌为主(76.7%)。对照组随着病情的好转，血浆炎症介质水平逐渐降低，而研究组随着VAP的发生炎症介质水平有不同程度的升高，随着感染的控制，水平逐渐下降。说明致病菌主要是耐药性条件致病菌，外周血炎症介质水平与VAP的发生及病情的进展密切相关，可成为VAP发生及病情进展的参考指标〔16〕。还有研究探讨了外周血炎症介质变化预测新生儿VAP发生和发展的意义。结果说明患儿血清炎症介质水平随着VAP的发生而升高，可以作为监测VAP发生与发展的指标〔17〕。

HMGB1是存在于细胞内外的一种蛋白类物质，当体内细胞处于稳态时，主要位于大多数细胞的胞核和胞质内，用于参与DNA的复制、调节细胞分化及基因表达等各类细胞生命活动，当在体内受到炎症等趋化因子刺激时，机体会诱导单核巨噬细胞系统分泌〔18〕。研究表明，HMGB1在胞外多种刺激因子的作用下，能够从细胞核转位到细胞质，并进一步分泌到细胞外环境〔19〕。细胞外的HMGBl能够通过与其相应受体结合，通过激活胞内多条信号途径诱发机体的炎症反应。作为促炎因子在炎症过程中具有潜在的中心作用，HMGB1能趋化诱导炎症细胞浸润，且具有炎症级联放大作用，属于晚期炎症介质，但存在于体内的时间较长，对于感染后的监测提供了可能〔7，8〕。HMGB1可以促进炎性细胞活化及刺激促炎因子的产生和分泌，内毒素及多种炎性因子均可诱导HMGB1释放介导炎性反应。当细胞坏死或受损时，HMGB1可由细胞核内释放至胞外，而近年研究发现，HMGB1一旦分泌至细胞外，即可发挥致炎作用，其机制为释放至胞外的HMGB1 刺激单核巨噬细胞使其黏附性增加，分泌更多的细胞因子和促炎介质；而促炎因子又反过来促进HMGB1分泌，从而形成正反馈环，对维持后期炎性反应起到重要作用〔20〕。IL-8是一种经典的促炎介质，主要由单核-巨噬细胞产生的细胞因子，使中性粒细胞趋化、脱粒、释放溶酶颗粒、促进T细胞趋化、游走、加强免疫反应等，在炎症反应中的发生发展中起着十分重要的作用。在细菌感染、组织损伤过程中均可高表达，具有维持慢性炎症状态及急性炎症级联放大的作用〔21〕。IL-10在体内的主要来源是单核巨噬细胞和T辅助细胞激活产生的内源性抑炎因子，在炎症反应中表达，不仅可直接参与抗炎作用，还可以增强其他抗炎因子的释放，如IL-1受体拮抗剂和溶解性肿瘤坏死因子(TNF)-α受体抑制机体炎症过度反应，协同调节炎症反应〔22〕。

本文提示HMGB1不仅对患者的预后具有预测诊断价值，且与IL-8这种经典促炎介质的水平正相关。本研究样本量较少，且属于单中心研究，所得结果尚需更多中心、大样本量的研究加以验证。对于此类炎性指标是否能判断VAP患者感染后病情严重程度，及预测多器官衰竭发生尚需进一步检验。

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