神经白塞病的临床研究进展

林晨红(综述) 管剑龙(审校)

(复旦大学附属华东医院免疫风湿科 上海 200040)

白塞病(Behcet’s disease,BD)是一种病因未明的累及全身多器官的系统性血管炎,以复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、皮肤损害和葡萄膜炎为特征,可伴发关节、血管、胃肠道、血液系统及神经系统等损害。BD最早在1931年和1937年分别由Adamantiades和Hulusi Behcet报道而为人们熟知,因BD高发于远东、中东和地中海地区又被称为“丝绸之路病”[1-2]。BD累及神经系统时称为神经白塞病(neuro-Behcet’s disease,NBD),是BD最严重的表现且预后较差[3]。目前尚无针对NBD的大规模前瞻性队列研究,大部分已发表文献为个案报道、案例分析或回顾性队列研究,本文仅对NBD的临床研究进展作一综述。

NBD的流行病学特点关于NBD患病率的报道各异,介于1.3%～59%,这种差异可能与各个研究的设计类型、NBD的定义、种族、地域、神经病学专业程度和治疗方案差异有关[2]。伊朗一项最新研究报告,对6 075例BD患者进行回顾性分析,NBD患病率为10.6%[4],男性患病率比女性高约2.8倍[2,5],且预后更差,死亡风险更高。NBD一般见于20～40岁患者,在BD起病后1～10年发生,平均年龄31.5岁,部分BD患者以神经系统症状为首发表现[2,6-7]。Uluduz等[8]的临床研究报告,728例NBD中26例(3.6%)为儿童发病,BD平均发病年龄为(13±3.0)岁,而NBD平均发病年龄为(13.5±2.4)岁,与成人相比,儿童BD发病至NBD发生的时间间隔更短。Houman等[9]发现,NBD患者生殖器溃疡发生率高于非NBD患者,但较少合并胃肠道受累,在眼部受累方面没有显著差异。Ideguchi等[10]报道则相反,NBD患者较非NBD患者更常合并眼部损害,较少合并生殖器溃疡。

NBD的临床表现和病理特点NBD主要累及脑实质,临床表现多样。NBD最常发生于中枢神经系统,仅有少数病例报道周围神经系统受累[2]。中枢神经系统受累可分为脑实质型和非脑实质型两类。脑实质型NBD一般系亚急性起病,最常累及脑干,其次为脊髓和大脑半球;非脑实质型表现包括静脉血栓或动脉瘤形成[1-2]。Noel等[3]研究分析,115例NBD患者中78例(67.8%)呈急性起病,32%为慢性病程进展。NBD临床表现具有多样性,中枢神经系统不同部位受累临床表现各异。日本一项针对NBD的临床观察发现,NBD急性期最常见表现为头痛和发热,而慢性进展期可表现为人格改变、括约肌功能障碍、不自主运动和共济失调[11]。Yoon等[12]曾报道1例表现为肥厚性硬脑膜炎的实质型NBD 主要症状亦是头痛。值得注意的是,除了NBD之外BD中还存在一定比例由偏头痛、紧张性头痛、葡萄膜炎或其他原因引起的头痛[13];因此,仅有头痛症状的BD患者诊断为NBD时应谨慎。巴西一项回顾性研究报道,17% NBD表现为癫痫,以复杂部分性发作为主,可发生于病程的任何阶段,可能与患者NBD累及皮质和海马区有关[14]。Uygunoglu等[15]通过记录无神经系统受累的BD患者、NBD患者及健康对照人群的多导睡眠图,比较分析发现BD和NBD患者更易合并睡眠呼吸暂停和下肢不宁综合征。Uluduz等[8]发现,儿童期起病的NBD主要表现为硬脑膜静脉窦血栓形成,而成人起病者则主要表现为脑实质型损害,这也提示了不同年龄起病的NBD发病机制不同。

脑实质型NBD急性期神经病理表现为大量多形细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞炎性浸润的脑膜脑炎,伴有局部坏死和凋亡神经元缺失,小血管可见大量炎性浸润,但无纤维素样坏死、血管壁浸润和血管内皮细胞坏死,据此推测NBD的病理本质是一种血管周围炎而非脑血管炎[2,16]。

NBD的诊断方法脑脊液检查是诊断NBD的重要依据,MRI是诊断NBD最敏感的手段。实质型NBD患者脑脊液蛋白含量升高,寡克隆带缺失,细胞计数明显增多,早期以中性粒细胞增多为主,随后淋巴细胞增多;而非实质型NBD脑脊液成分正常,仅表现为脑脊液压力升高[2]。Hirohata等[11,17]研究发现,慢性进展型NBD患者脑脊液总细胞计数和多形核淋巴细胞计数显著低于急性NBD患者;NBD患者脑脊液中IL-6和IL-8水平均明显高于非炎症性神经系统疾病的对照组,但在急性期及慢性进展期无显著差异,临床治疗显效后急性和慢性进展型NBD患者脑脊液中IL-6和IL-8水平均显著下降;急性NBD患者脑脊液中IL-6和IL-8水平显著相关(r=0.764 7,P=0.000 3),慢性进展型NBD患者则不存在这种相关(r=0.134 3,P=0.583 5),提示IL-6和IL-8升高在急性NBD和慢性进展型NBD中可能发挥不同的致病机制。Hirohata等[11]通过绘制ROC曲线发现,脑脊液细胞计数对鉴别NBD和非NBD的敏感性和特异性均很高,分别达到97.4%和97%,而脑脊液中IL-6水平在鉴别慢性进展型NBD和急性NBD恢复期方面的敏感性和特异性亦较高,分别为86.7%和94.7%,提示脑脊液中细胞计数及IL-6水平的变化不仅有助于NBD诊断,还可用于病情监测和疗效评价。

NBD累及实质的患者在MRI上常见病灶位于脑干、基底神经节和脑室周围,在T2相表现为增强高信号伴周围水肿,这种病灶经治疗可缩小甚至消失[18]。Farahangiz等[19]研究了58例NBD患者的头颅MRI发现,实质受累型NBD病灶最常见部位在脑室周围、浅部脑白质、中脑和脑桥,可表现为弥漫性、对比增强、黑洞和脑萎缩,其中病程进展者脑萎缩发生率明显高于病情稳定者。Park等[20]对MRI所见丘脑区无病灶的NBD患者进行磁共振波谱成像(magnetic resonance spectroscopy,MRS)检查发现,N-乙酰半胱氨酸/肌酐(NAA/Cr)比例明显低于正常人,提示MRI检查结果阴性的NBD患者可能已存在代谢异常,因此MRS可能是NBD早期诊断的敏感手段。

NBD诊断需依据病史、影像学检查和脑脊液综合分析。NBD的诊断目前尚缺乏高效统一的金标准。1998年,Serdaroglu等[21]曾建议年轻男性如有明显运动系统异常或精神症状,脑脊液粒细胞或淋巴细胞升高,MRI显示脑干、基底节受损者,在排除感染的情况下,无论是否合并BD病史均应考虑NBD可能。2014年,国际NBD咨询小组制定了《NBD的诊断及管理国际共识建议》[22],将NBD诊断分为“明确的NBD”及“可能的NBD”两种。其中,“明确的NBD”需满足BD诊断标准,经相关神经影像学或脑脊液检查有客观证据证实神经系统症状由BD引起,且没有其他更好的解释。对于存在BD症状但未达到诊断标准,且具有NBD的神经系统症状或者符合BD诊断标准下发生非特征型的神经系统症状,如无其他更好解释,则为“可能的NBD”。

NBD与多发性硬化和脑肿瘤的鉴别诊断NBD与多发性硬化(multiple sclerosis,MS)存在较多相似之处,但NBD更常发生于男性,脑脊液以淋巴细胞或中性粒细胞增多为主,罕见寡克隆带,病灶主要累及脑干、间脑、基底神经节;而MS常见于女性,脑脊液主要为淋巴细胞增多,90%可见寡克隆带,病灶常见于脑室周围;如NBD累及脑室周围,与MS鉴别难度增加,一般前者病灶更光滑、更轻微而脑干损伤更重;此外,NBD的视觉诱发电位和脑干听觉诱发电位主要异常表现为波幅降低,而MS通常波幅增加[23]。NBD可表现颅内占位效应伴周围水肿,常被误诊为脑肿瘤,然而脑组织病理学不支持,且激素治疗后肿块缩小甚至消失[24-25]。Yesilot等[26]发现,NBD与其他病因所致的脑静脉血栓不同,NBD一般亚急性起病,表现为孤立性颅高压,不造成静脉梗死,且对免疫抑制剂治疗反应良好;而后者常常表现为急性局灶性缺血、癫痫和意识障碍。

NBD的治疗策略NBD治疗以激素联合免疫抑制剂为主,生物制剂可能是NBD的有效替代治疗方案[27]。目前尚无关于NBD治疗的前瞻性实验对照研究,大部分NBD的治疗经验来自于病例报道,或借鉴于BD其他器官累及的治疗策略。然而,并不是所有BD中受累系统的治疗措施都可外推到NBD,如环孢素常用于治疗葡萄膜炎,但对于尚无症状的NBD患者可能加重病情[28]。有研究曾对治疗策略无显著差异的NBD和神经精神狼疮(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus,NPSLE)患者进行预后评估,发现NBD预后不及NPSLE,由此建议两者的治疗策略应有所不同[29]。Kurtuncu等[30]将NBD的治疗分为两个阶段:控制急性发作和预防复发。急性期为了预防不可逆性脑损伤,应尽早静脉内使用大剂量糖皮质激素,并逐渐减量,序贯为小剂量激素联合口服免疫抑制剂;针对颅内静脉血栓和累及脑实质的无菌性脑膜炎者可适当延长激素口服疗程。口服免疫抑制剂应在第1次急性发作后尽快开始,因为其发挥效应需3～6个月,同时需要小剂量激素维持治疗。慢性期使用一线免疫抑制剂(如硫唑嘌呤、霉酚酸酯和甲氨蝶呤)可预防急性发作和病程进展。此外,非脑实质型NBD如静脉窦血栓形成或孤立性颅高压等还需抗凝及降颅压处理[31]。Zeydan等[32]发现,免疫抑制剂治疗失败的NBD患者使用英夫利昔单抗可明显受益。

影响NBD预后的因素Essaadouni等[7]曾报道,70% NBD患者预后良好,30% 预后不佳。Noel等[3]对NBD进行生存分析显示,5年和7年无事件生存率分别为65%和53%,起病时有锥体束征和MRI下脑干局部炎症损伤是预后的不利因素,而基线水平存在严重残疾的患者静脉注射环磷酰胺联合激素可改善预后。研究认为,脑实质或脑干受累、脑脊液蛋白或细胞数升高、病程进展、反复发作、激素减量过程中复发以及免疫抑制剂使用不足为预后不良因素[10,31,32-33]。Yesilot等[34]认为,NBD脊髓受累预后较其他实质型NBD更差。

结语NBD是BD的严重并发症,以累及中枢神经系统最常见;临床表现多样,MRI及脑脊液检查有助于诊断,但需注意与其他累及中枢神经系统的疾病鉴别;治疗上以激素及免疫抑制剂为主,生物制剂可能是潜在的有效治疗药物。NBD是BD危重的标志,临床预后差,对于NBD早期诊断和积极治疗应予以重视。