透皮制剂在中兽药研究中的应用

曹 允，王黎霞

(北京农业职业学院，北京 102442)

根据国内外养殖业的发展现状，确保动物性食品的安全性、实现养殖业的可持续发展非常重要，而兽药残留已成为影响养殖业发展的重要阻障。中兽药是我国传统兽医学的重要组成部分，中兽药的天然性、无残留性和无抗药性是化学药物无法比拟的，是绿色健康养殖的必然发展趋势。

经过多年的研究，中兽药已从丸、散、膏、丹、酒露、汤饮等第一代剂型为主发展到以颗粒剂、胶囊剂、口服剂等第二代剂型为主。口服给药是中兽药临床用药的主要途径，口服给药方式简便、不损伤皮肤或黏膜、生产成本低，价格低廉；但吸收较慢且不规则，肠道首过效应大，某些药物会对胃肠道产生不良刺激或口服后失效，因此根据用药需求改变剂型和给药方式，提高制剂的质量和稳定性，从而保证临床疗效是中兽药制剂研发的目的。中兽药是我国的瑰宝，为了使中兽药实现现代化、走向世界，应用新型工艺技术、新辅料、新设备开发研究新型中兽药剂型，改变原有的传统剂型，提高中兽药制剂的质量疗效亟待进行[1]。

中医外治法，特别是中药外治法简便、有效，无胃肠道及肝肾损伤等副作用。在中兽医中，中药外治的安全性评价、药物的吸收、作用机理研究少而且不够深入，影响了中药新剂型的发展，因此亟待加强中药外治法的基础研究。

1 中兽药透皮技术的研究

经皮给药制剂又称透皮给药系统或透皮治疗系统(transdermal drug delivery systems，TDDS或TTS)系指药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血液浓度，实现疾病治疗或预防的一类制剂。经皮给药途径是中兽药的另一传统古老的给药方式。现代透皮技术的应用和发展，拓宽了中兽药的给药形式，体现了中兽医内病外治的治疗原则，是研究中兽药新制剂的发展方向之一。

1.1 透皮制剂的特点

作为中兽药传统剂型，透皮制剂避免了口服给药可能发生的肝首过效应和胃肠灭活效应，提高治疗效果，药物可长时间持续扩散进入血液循环；血药浓度恒定，胃肠给药的副作用小；作用时间长，可以大幅减少给药次数。但经皮给药制剂也有其局限性，比如由于起效慢，不适合要求起效快的疾病；大面积给药，可能会对皮肤产生刺激性和过敏性；存在皮肤的代谢和储库作用。

透皮制剂在中兽药研发中有很大的发展空间，但是相较于其他制剂，其研发过程中要考虑的因素更为复杂。为了研究透皮制剂的应用，必须要了解动物皮肤的解剖结构和生理功能，目前国内外有关透皮制剂的主要研究对象是猫、犬、猪和羊，研究的目的大多是为人类的临床应用提供动物模型，而不是专为解决动物用药问题。很多实验室中对小鼠进行透皮吸收的试验，也只是为了对药物使用的毒理风险进行评估。要想在中兽医临床合理使用透皮制剂，就要求对不同动物的皮肤屏障的知识有全面系统的研究。如何解决用药部位动物的毛发问题、克服不同动物皮肤角质层的屏障作用，对中兽药透皮制剂的处方设计、经皮渗透的促进和改善用药部位皮肤的渗透性问题都提出了很高的要求。

1.2 透皮吸收促进剂的研究

中兽药透皮制剂主要由药物和辅料组成，与其他制剂不同的是在透皮制剂中透皮吸收促进剂是该制剂中非常重要的辅料之一。透皮吸收促进剂(penetration enhancers,PE)是指能够渗透进入皮肤降低药物通过皮肤阻力的材料，可以辅助药物穿过角质层、扩散通过皮肤，由毛细血管进入体循环，达到局部用药全身起效的作用，发挥全身系统治疗作用。为了突破某些动物皮厚毛多的皮肤屏障结构，PE在中兽药的研发过程中尤为重要，解决药物的透皮问题是研发透皮制剂的关键。理想的PE应具有单向和可逆地降低皮肤障碍的作用、对皮肤无损害或刺激、无药理活性、无过敏性、理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性、起效快，作用时间长等特点。目前，常用于中兽药透皮制剂的PE有化学PE和天然PE[2]。大部分中药复方都是采用多种PE联合使用[3]。

1.2.1 常用的化学PE 氮酮是国内应用最广泛的透皮吸收促进剂之一，它在较低浓度时，即能达到很好的促进透皮效果，是一种高效、低毒、较为成熟的透皮吸收促进剂。国内将氮酮用于中药透皮制剂的研究非常多见，主要见于不同经皮制剂中氮酮最佳促渗透浓度的研究，许多研究证明，氮酮作为促渗透剂最佳浓度为10 g/L～30 g/L。曾明辉等[4]研究不同浓度氮酮对黄硝巴布剂中羟基红花黄色素A体外皮肤渗透性的影响中发现，当氮酮的浓度达到20 g/L时，对该巴布剂的促渗透效果最佳。徐俊鸿等[5]通过试验发现，氮酮可以促进消炎止痒搽剂中黄芩苷的透皮吸收，浓度为25 g/L时效果较好。杨金霞等[6]在制备右旋酮洛芬氨丁三醇凝胶贴剂中发现，30 g/L氮酮的透皮作用最显著，其促渗倍数达3.26倍。王景雁等[7]选择不同亲脂性中药有效成分，包括强亲脂性和亲水性药物，采用体外透皮试验测定不同浓度氮酮对各药物的经皮促透吸收情况，并建立药物油水分配系数值与其对应促透倍数间的相关性中发现，氮酮对不同亲脂性中药有效成分具有良好促透作用，且促透倍数对数值与药物油水分配系数值呈抛物线关系。

另外，有研究发现，动物在某些病理状态下，氮酮的透皮效果会发生改变。盛平等[8]采用双室透皮扩散装置对正常家兔和气虚病理状态的家兔分别进行不同浓度氮酮的体外经皮渗透试验，得出气虚家兔皮肤对药物的通透性增加，20 g/L氮酮在气虚家兔皮肤的促渗效果最佳的结论。氮酮是良好的促渗透剂，但若在使用中浓度控制不好，会对动物产生一定的毒性。刘斌等[9]选用氮酮和丙二醇作促渗透剂，观察2种渗透剂在气室膜对台盼蓝的促渗透作用及鸡胚的毒性作用中发现，10、20、40 g/L氮酮均有明显的促渗透作用，随其浓度升高，对鸡胚的毒性作用增强，20 g/L和40 g/L氮酮对鸡胚的致死率分别为4/10和5/10。

除了氮酮外，常用的化学PE还有醇类、酰胺类、酯类、乙二醇醚类、脂肪酸类、吡咯烷酮类、亚砜类、表面活性剂类和萜类[10]。

1.2.2 常用的天然PE 天然PE多为中药或其提取物，具有效果好、不良反应小、价格低廉等优点。研究比较多的有多种中药挥发油成分，既可作为一味药，又可促进药物的透皮吸收。① 冰片。冰片的促渗透作用在近代透皮制剂的研究中备受重视，在一些中药制剂中所发挥的促渗透作用优于化学PE。黄秋洁等[11]发现以冰片、薄荷脑、氮酮作为促渗剂对柚皮素的透皮吸收有不同程度的促进作用，其促渗作用冰片>薄荷脑>氮酮，50 g/L冰片促透作用最好。在对冰片促透性研究中，有不少研究表明，冰片除了有显著的促透作用外，还能提高药物的疗效。金磊等[12]研究不同剂量合成冰片对复方中药湿疹软膏体外透皮吸收影响及药效学中发现，含质量浓度1%合成冰片的该药物软膏体外透皮吸收效果良好，可有效抗炎及抑制迟发型变态反应。② 薄荷。薄荷脑(薄荷油、薄荷醇)属于单萜类化合物，近年来发现其具有显著促透作用。温雅等[13]利用大鼠离体背部皮肤为透皮屏障，发现薄荷醇对芍药苷的透皮吸收具有明显的促进作用，适宜用量为10 g/L。盛平等[14]应用抛物线拟合法初探薄荷醇对双氯芬酸钠的透皮吸收最佳质量浓度为32.2 g/L。③ 其他。其他常见的天然PE还有桉叶油、油酸等。邱少峰等[15]将桉叶油微乳用于大鼠体外透皮试验后发现，桉叶油透皮促进效果明显、稳定性好，但用于兔子在体皮肤后发现其对皮肤有一定的刺激性，不宜用量过大。徐定平[16]以离体昆明小鼠为屏障，对氮酮、油酸、冰片促渗效果进行考察发现，30 g/L油酸对秤钩风提取物的经皮吸收有良好的促进作用。

1.2.3 PE的联合应用 就中兽药透皮制剂而言，单独的使用一种PE可以增加药物的透皮吸收，但由于皮肤厚度和毛发问题，透皮量往往达不到治疗要求。为了达到最佳透皮效果，采用2种或以上的化学PE、天然PE联合使用已成为PE研究的主要方向[17]。刘志辉等[18]选择氮酮、薄荷醇和丙二醇对黄芩总黄酮凝胶膏剂成分体外经皮渗透试验中发现，促渗透剂单独使用都可以显著提高药物的透皮效果，将30 g/L氮酮+50 g/L丙二醇促渗透效果最佳。李丽芳等[19]联合应用冰片(10 g/L)、薄荷醇(10 g/L)、氮酮(30 g/L)，显著促进乳炎清凉巴布剂中绿原酸的透皮吸收。王新成等[20]采用正交试验法，以累积渗透量为指标考察氮酮、丙二醇、薄荷醇3个因素对复方水蛭透皮贴剂透皮吸收的影响，筛选出最佳的透皮吸收促进剂为氮酮-丙二醇-薄荷醇(30 g/L∶30 g/L∶10 g/L)。冯青云等[21]在制备康摩膏的过程中，选择O/W乳剂型基质并联合使用24 g/L氮酮+16 g/L丙二醇，显著提高了康摩膏的透皮吸收性能。

2 透皮制剂在中兽药中的应用实例

中兽药透皮给药形式有洗剂、搽剂、软膏剂、糊剂等；现代制剂学的发展，又赋予了透皮给药更多的给药形式如涂膜剂、膜剂、凝胶剂、贴剂等。透皮制剂主要针对动物体表寄生虫、消炎、止痛方面应用。

2.1 在体外寄生虫病方面的应用

目前，对于常见的动物寄生虫病的治疗，根据寄生虫的种类和感染部位，采用注射、内服、药浴、喷洒或涂抹抗寄生虫药物的不同给药方法。王会林等[22]以中药小兰杜等与750 mL/L的酒精混合浸泡后直接用于涂擦患有螨虫病的病犬，效果良好，用于螨虫阳性患猪转阴率可以达到100%，相较于伊维菌素对猪螨虫的毒副作用，中药安全可靠，值得推广。张光明等[23]使用苦参粉、硫磺、乌桕油等混合涂抹疥螨猪患部，可以有效治疗猪疥螨。对于羊疥癣的治疗，也有很多中药透皮给药的报道[24]，如将百部根7份，清水7份，对百部根蒸30 min，凉后再涂抹患部；在患处涂抹山苍子油，一般1～2次即可见效。卢岳华等[25]提取血水草中的生物碱与二甲基亚砜(DMSO)制成透皮制剂，涂抹用于小鼠体表，发现有较好的防护血吸虫感染的作用。

2.2 在局部消炎止痛方面的应用

乳房炎是奶牛最常见的疾病之一，中药透皮制剂在奶牛乳房炎治疗方面的应用日渐增多，主要给药方法有涂擦、敷贴、药浴等。尹柏双等[26]将五倍子、虎杖、红花、蒲公英、黄柏等中药按照一定的比例混合，采用水提醇沉法提取药液制备中药透皮剂，涂擦在病患部位，发现该中药透皮剂对大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、停乳链球菌的抑制和杀伤效果较好，能明显降低患病奶牛乳汁中体细胞数量，提高乳汁品质，增加患病奶牛日产奶量，用于临床预防和治疗奶牛隐性乳房炎；冯士彬等[27]试验发现，中药复方贴剂对奶牛临床型乳房炎有较好的治疗效果，能够改善患病奶牛微循环、抑制炎症反应、降低血液粘度和炎性细胞因子的含量；魏树阁等[28]使用不同中药对奶牛乳头进行药浴，并与聚维酮碘溶液进行对比后发现，中药乳头药浴在对常规致病菌的杀灭效果、临床型乳房炎发病率、隐性乳房炎检出率、体细胞数控制上的效果无显著差异，对乳品质无任何影响，对奶牛临床型乳房炎及隐性乳房炎具有较好的治疗效果，市场上主流的聚维酮碘长期应用不仅对奶牛存在一定的刺激性，损害乳品质，同时也存在残留，因此纯植物提取的药浴液在奶牛乳头药浴的应用中具有较好的前景。

此外，有报道称中药透皮制剂在治疗奶牛腐蹄病时，也有很好的效果[29]。在治疗时首先修削蹄底，将其消毒后，点燃松节油烟熏患蹄1 min～3 min后，再用桐油、头发烧成的灰和血竭、黄蜡一起加热搅匀，待不烫手时将药物涂平蹄空处，装蹄绷带即可。用该中药的此种透皮给药方法治疗此病20例，治愈19例，治愈率达95%，不易复发。

有研究表明，一些药物的透皮制剂对皮肤有刺激性。苦参碱制剂主要用于抗寄生虫和抑菌消炎，杨良月等[30]对其透皮制剂进行皮肤刺激性试验后发现，未添加透皮剂的皮肤无任何病理变化，而使用透皮制剂的皮肤由于吸收速度快，吸收量大迅速，所以刺激明显，病变明显。曹晓东等[31]通过对苦豆子总碱制剂及其透皮制剂对皮肤刺激性试验论证发现，前者对皮肤无刺激，后者对皮肤有轻度刺激。

3 结语

透皮给药是一种古老的给药方式，中兽药透皮给药方法众多，但是由于透皮吸收效果差、药效发挥不确切、动物皮肤的特殊性等问题制约了该剂型的发展。随着现代透皮技术的研究，在中兽药透皮制剂处方中加入透皮吸收促进剂、根据动物的疾病特点选择不同的透皮给药方式、先进的试验技术和研究方法的提出，透皮制剂在中兽药制剂这一领域会有更为广阔的前景。

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