胱抑素C水平与2型糖尿病肾病的相关性研究

邢春燕，翟 清，孔 祥，孟祥健，夏礼斌，姚新明

(皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院 内分泌科，安徽 芜湖 241001)

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最严重的慢性微血管并发症之一[1]，其最终可能进展到严重的肾衰竭甚至尿毒症，从而需要长期透析维持生命。现临床上诊断DN主要根据患者出现持续性蛋白尿,而微量蛋白尿是DN进展的重要预测及诊断指标。一项对长期微量蛋白尿患者的10年临床随访表明，其中仅30%～45%的患者在随访期内从微量蛋白尿进展为大量蛋白尿，而近30%患者逆转为正常，另有30%～40%患者保持原水平。而通常有20%的糖尿病患者在检测出蛋白尿之前即有肾小球滤过率的下降，当出现持续性蛋白尿后患者已出现不可逆性肾损害甚至肾衰竭[2]。因此临床上早期检测出DN并及早进行干预治疗，可以有效延缓患者肾功能损害和改善预后。

目前临床上广泛应用检测肾功能早期损害的指标，主要依据肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)。其中放射性核素法是临床检测GFR最准确的方法，但其操作繁琐并且费用高昂，另其灵敏度偏低，因此临床运用较少。目前用于评估GFR的主要指标是SCr及Ccr，但SCr水平的变化只有在GFR低于正常值50%时才能被检测到，且其准确性还受到各种内源性、外源性因素及检测方法的影响[3]。有研究显示CysC 能替代GFR对DN进行早期诊断[4],并且多项研究均证实CysC在诊断DN方面优于SCr[5]。 CysC在血液中浓度完全由肾小球滤过率决定，而不受其他外源因素(如体质量指数、年龄、饮食等)的影响[6]，因此CysC可以代替GFR对DN进行早期诊断。所以本研究通过分析T2DM患者CysC水平来探讨其与DN的相关性，评估CysC用于DN诊断的可靠性。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组 选择2016年1月～2017年6月弋矶山医院收治住院并确诊的T2DM患者192例，其中男99例，女93例，年龄35～75岁，平均(56.24 ±16.65)岁，平均病程(8.15±6.68)年。排除标准：①1型糖尿病；②妊娠期糖尿病；③糖尿病合并急性并发症或严重感染；④严重心脑血管及糖尿病足部疾病；⑤严重肝肾功能不全(SCr>443 μmol/L,ALT、AST上升>2倍排除)；⑥3个月内有利尿剂、激素等影响血糖药物使用史。根据1989年Mogensen 标准，将24 h尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate，UAER)值分为3组：①单纯DM组62例，UAER<30 mg/24 h;②早期DN组65例，UAER 30～300 mg/24 h;③临床DN组65例，UAER>300 mg/24 h。

1.2 方法

1.2.1 实验室检查 所有患者晨起抽取空腹(禁食时间>8 h)静脉血，检验科专人检验FPG、HbA1C、CysC、SCr、BUN及血脂等生化指标，准确留取患者无剧烈活动下晨起6点至次日晨6点尿液，予蛋白散射比浊法检测尿微量白蛋白量，FPG、CysC、SCr、BUN、血脂予日立7600全自动生化仪的SOP进行操作，运用高效液相法测定HbA1C，仪器使用Bio-Rad公司生产的糖化血红蛋白分析仪。

2 结果

2．1 3组患者血清CysC、FBG、BUN、SCr、UAER的比较 患者血清CysC、FBG、BUN、SCr、UAER水平随着病情的进展呈严重程度变化，比较血CysC在DN发展中不同阶段的变化水平，结果显示临床DN组CysC水平(4.68±1.74 )mmol/L均高于单纯DM组(0.86±0.35) mmol/L和早期DN组(1.90±0.78)mmol/L，差异具有统计学意义(P<0.01)，早期DN组CysC亦高于单纯DM组，差异具有统计学意义(P<0.01)，临床DN组中FBG、BUN、SCr、UAER水平亦高于单纯DM组和早期DN组，且差异具有统计学意义(P<0.01)。结果见表1。

2．2 CysC正常组与CysC升高组患者血脂的比较 CysC升高组中TC、TG及LDL-C水平分别为(5.37±1.09)、(2.05±1.13)、(3.85±1.21)mmol/L，分析证实其水平均高于CysC正常组，差异具有统计学意义(P<0.05)，而CysC升高组中HDL水平是(0.97±0.64)mmol/L，低于CysC正常组，差异具有统计学意义(P<0.01)。结果见表2。

表1 3组患者血CysC、FBG、BUN、SCr、UAER的比较

组别nFBG/(mmol/L)BUN/(mmol/L)SCr/(μmol/L)UAER/(mg/24h)CysC/(mmol/L)单纯DM组626.53±1.165.20±0.8360.55±9.347.27±2.790.86±0.35早期DN组658.50±1.33*5.82±2.0897.99±36.53*67.91±41.98*1.90±0.78*临床DN组659.46±1.62*7.41±2.17*108.28±54.12*511.72±108.99*4.68±1.74*F73.1025.4927.02105.50196.36P<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01

与单纯DM组相比较：*P<0．01

表2 CysC正常组与CysC升高组患者血脂的比较

组别nTC/(mmol/L)TG/(mmol/L)HDL/(mmol/L)LDL-C/(mmol/L)CysC正常组724.92±0.801.75±0.832.07±0.802.87±0.87CysC升高组1205.37±1.092.05±1.130.97±0.643.85±1.21t3.0041.9999.9456.559P<0.01<0.05<0.01<0.01

2．3 CysC正常组与CysC升高组患者BMI、FBG及HbA1C的比较 CysC升高组FBG值是(8.93±1.67)mmol/L，HbA1C值是(8.02±1.36)%，统计分析证实CysC升高组FBG、HbA1C值均高于CysC正常组，差异具有统计学意义(P<0.01)，而CysC升高组中BMI是(25.63±2.74)kg/m2,CysC正常组BMI是(24.91±2.73)kg/m2,两组BMI差异无统计学意义(P>0.05)。结果见表3。

表3 CysC正常组与CysC升高组BMI、FBG及HbA1C比较

组别nBMI/(kg/m2)FBG/(mmol/L)HbA1C/%CysC正常组7224.91±2.736.56±1.137.44±1.06CysC升高组12025.63±2.748.93±1.678.02±1.36t1.74511.7333.096P>0.05<0.01<0.01

2．4 早期DN组患者各项检测指标阳性情况比较 将CysC≥1.25 mg/L、BUN>7.10 mmol/L、SCr>130 μmol/L作为阳性判断指标，早期DN组患者65例中CysC阳性例数63例，阳性率96.9%，BUN阳性例数39例，阳性率60.0%，SCr阳性例数33例，阳性率50.8%，经χ2比较CysC与BUN、SCr检测2型糖尿病肾病阳性率，差异具有统计学意义(χ2=24.049,P<0.05)。结果见表4。

表4 早期DN组患者各项检测指标阳性情况比较

检测指标阳性例数阳性率/%CysC6396.9 BUN3960.0*SCr3350.8*

与CysC阳性率比较*P<0.05。

3 讨论

DN目前已成为全世界成年人中一个重要的健康问题，蛋白尿是诊断和预测DN进展的重要标志物，2014年ADA及NKF达成共识，即当GFR<60 mL/(min·1.73m2)或ACR>30 mg/g持续超过3个月时即确诊为DM引起的慢性肾脏损害。糖尿病协会将UAER及GFR作为DN的诊断指标，然而约20%的T2DM在GFR下降前未检测到蛋白尿，但此时可能已出现严重的肾脏损害从而延误对疾病进展的诊治，而蛋白尿的检测受患者运动、感染、心力衰竭等急性疾病的影响，对DN的诊断特异性受到限制，因此研究新的预测DN进程的标志物在临床具有重要意义。CysC是非糖基化、低分子量蛋白质，其与尿α-微球蛋白、IgG或M、Ⅳ型胶原蛋白等均为DN早期诊断的敏感指标[7]。CysC在DN及DN前期水平升高，并与ACR有相关性，证实在DN进展中起到关键作用，其为肾脏损害的重要标志物。在无任何泌尿系疾病情况下，微量蛋白尿患者较正常蛋白尿CysC水平明显升高，并随着GFR的下降其水平逐渐升高，证实CysC是预测及诊断DN的新的敏感标志物之一。

相关荟萃分析证实[8]CysC可以替代GFR来预测DN的进展，同时比SCr在评估GFR时更有价值，无论在1型或2型DM患者中都能更早检测出早期肾脏损害[9]。多项研究已证实CysC对诊断DN的特异度和灵敏度上都较SCr高[10]，随着CysC水平上升，其诊断DN进展及预后价值愈高，心血管死亡风险亦增加，而且在GFR<60 mL/(min·1.73m2)的正常蛋白尿患者中，CysC是DN进展的独立风险因素[11]。而且在本文的血CysC和尿UAER两项指标中，T2DM临床肾病组不仅高于单纯DM组，亦高于早期DM肾病组，同时本研究亦表明CysC升高组中亦存在血脂等方面代谢紊乱。因此CysC与尿微量白蛋白一样可作为糖尿病肾病损害程度和治疗、预后监测的指标。同时亦有研究证实[12]CysC可预测糖尿病视网膜病变(DR)的发生及进展，Arun等[13]证实血清CysC值在糖尿病冠状动脉搭桥手术中可能比BUN及SCr更早预测急性肾损伤(AKI)。因此CysC不仅是早期糖尿病肾损害的标志，还能够预测糖尿病的发生，参与糖尿病合并冠心病、外周动脉疾病和糖尿病肾病、眼病等糖尿病大血管及微血管病变的发生和发展[14]。Garg等亦研究证明[15]CysC是预测FBG升高的独立危险因素之一，证明CysC极有可能成为预测糖代谢异常及代谢综合征的指标。

总之，目前国内外文献均证实血CysC是糖尿病肾病一个极其重要的预测因子，同时CysC检测更经济有效，比GFR标准方法更简单。而目前DN仍然是糖尿病微血管并发症中主要治疗难题之一，因此早期诊断DN尤其关键，可以对患者尽早进行干预治疗，延缓甚至逆转肾功能进一步损伤，从而改善患者的临床预后，具有重要的临床意义。

【参考文献】

[1] AHN JH，YU JH，KO SH，etal.Prevalence and determinants of diabetic nephropathy in Korea:Korea national health and nutrition examination survey[J].Diabetes Metab J,2014,38(2):109-119.

[2] SARAN R,LI Y,ROBINSON B,etal.Us renal data system 2014 annual data report:epidemiology of kidney disease in the united states[J].American Journal of Kidney Diseases,2015,66(Suppl 1):301-305.

[3] YOON HJ,KIM H,LEE JP,etal.The efficacy of the cystatin C based glomerular filtration rate in the estimation of safe contrast media volume[J].Korean Circ J,2013,43(9):622-627.

[4] 汪丹丹,汪裕伟.胱抑素C在早期糖尿病肾病诊断中的价值[J].皖南医学院学报，2015,34(4):336-338.

[5] CORESH J,TURIN TC,MATUSHITA K,etal.Decline in estimated glomerular filtration rate and subsequent risk of end-stage renal disease and mortality[J].JAMA,2014,311(24):2518-2531.

[6] ODUTAYO A,CHERNEY D.Cystatin C and acute changes in glomerular filtration rate[J].Clin Nephrol，2012,78(8):64-75.

[7] LIN CH,CHANG YC,CHUANG LM.Early detection of diabetic kidney disease:Present limitations and future perspective[J].World J Diabetes，2016,7(14):290-301.

[8] ZHOU BQ,ZOU HH,XU GS.Clinical Utility of Serum Cyststin C in Predicting Diabetic Nephropathy Among Patiengts with Diabetes Mellitus:a meta-Analysis[J].Kidney Blood Pressure Research,2016，41:919-928.

[9] ROHANI F,HOOMAN N,MORADI S,etal.Glomerular filtration rate-based cystatin C compared to microalbuminuria to detect early stage of diabetic nephropathy in children with type 1 diabetes mellitus[J].Int J Diabetes Dev Ctries,2015，35(Suppl3):342-348.

[10] RAO X,WAN M,QIU C,etal.Role of cystatin C in renal damage and the optimum cut-off point of renal damage among patients with type 2 diabetes mellitus[J].Exp Ther Med，2014,8:887-892.

[11] YASSINE HN,TRENCHEVSKA O,DONG ZW,etal.The association of plasma cystatin C proteoforms with diabetic chronic kidney disease[J].Proteome Science,2016(14):7-14.

[12] SUN SJ,LI ML,ZHOU J,etal.Cystatin C predicts diabetic retinopathy in Chinese patients with type 2 diabetes[J],Int J Diabetes Dev Ctries,2015,35(Suppl 3):398-404.

[13] ARUN O,CELIK G,OC B,etal.Renal effects of coronary artery bypass graft surgery in diabetic and non-diabetic patients:a study with urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin and serum cystatin C[J].Kidney Blood Press Res，2015,40:141-152.

[14] ZHANG JJ,WU XH,GAO PZ,etal.Correlations of serum cystatin C and glomerular filtration rate with vascular lesions and severity in acute coronary syndrome[J].BMC Cardiovascular Disorders,2017(17):47-56.

[15] GARG V,KUMAR M,MAHAPATRA HSetal．Novel urinary biomarkers in pre-diabetic nephropathy[J].Clin Exp Nephrol,2015,19:895-900．