促红细胞生成素与肥胖

温利文　王庆志

【摘 要】促红细胞生成素（Erythropoietin ，EPO）是一种分子量为30.4kDa的肾源生长因子，其作用在于控制细胞增殖、免疫调控、代谢平衡、血管功能以及细胞保护。EPO被用于研究多种疾病的治疗，其中对于代谢疾病尤其是肥胖治疗的研究是近年来研究的热点。肥胖发病率的高发是目前世界性的流行病，其发病可导致残疾甚至死亡的产生。除了治疗贫血，EPO能够改善肥胖病人的心血管功能并减少疲劳、改善认知功能，同时也能调控细胞能量代谢、组织修复再生、凋亡、自噬等。

【关键词】促红细胞生成素；肥胖

中图分类号： R589.2 文献标识码： A 文章编号： 2095-2457（2018）06-0084-002

【Abstract】Erythropoietin （EPO） is a 30.4 kDa kidney-derived growth factor . Its role is to control cell proliferation， immune regulation， metabolic balance， vascular function， and cell protection. In recent yearsEPO is used to the treatment of various diseases， and be researched as treatment of metabolic diseases， especially obesity treatment. The high incidence of obesity is currently a worldwide epidemic， and its onset can lead to disability or even death. In addition to the treatment of anemia， EPO can improve cardiovascular function in obese patients and reduce fatigue， improve cognitive function， but also can regulate cell energy metabolism， tissue repair regeneration， apoptosis， autophagy.

【Key words】Erythropoietin；Obesity

1 EPO的結构及生物学功能

EPO位于7号染色体，是基因组DNA5.4 kb的单拷贝。EPO基因编码的多肽链由193个氨基酸链构成。EPO蛋白中氨基末端的一个27个氨基酸大小的疏脑、子宫、肝脏同样能够合成并分泌EPO[9，10]。EPO的表达受氧分压变化的调控，而红细胞浓度的多少并不影响其表达[9，11]。缺氧诱导因子1（Hypoxia-induced factor 1，HIF1）能够通过调控EPO及EPO受体（EPO receptor，EPOR）以增加EPO的表达[1，12，13]。HIF1的活化致使EPO和EPOR基因转录的发生，这一转录过程受绑定于HIF-1的EPO基因转录增强子区域所调控[8]。同时，HIF-1能够通过此通路对损伤后的细胞起到保护作用[14，15]。值得注意的是，非直接引起的缺氧

水前导链使得其裂解为一个166氨基酸的多肽链[1]。在成人体内以及重组EPO蛋白中，EPO的合成过程增加了转录后修饰去除羧基末端精氨酸166，并合成由165个氨基酸组成的30.4kDa蛋白的步骤[2-5]。

EPO含有四条糖基化寡糖侧链，其中三条为N-链接，一条O-链接 [13]。由N-链接的糖基化位点位于天冬氨酸24、天冬氨酸38和天冬氨酸83，O-链接的糖基化位点位于丝氨酸126[14]。使用谷氨酸盐替代天冬氨酸38、天冬氨酸83或者使用甘氨酸替代丝氨酸126能够损伤EPO的合成及分泌[15]。

多种因素决定了EPO的生物学活性[16]。EPO蛋白中半胱氨酸7和半胱氨酸160之间的二硫键、半胱氨酸29和半胱氨酸33之间的二硫键决定了EPO的功能[17]。二硫键的减少以及巯基的烷化作用能够使得EPO丧失其生物学活性。经胍类物质处理后，EPO近85%的作用在于恢复其氧化功能[3996312]18。同时，EPO的糖基化链能够维持其生物学活性[18]，而碳水化合物链则维持其结构的稳定[19]。EPO对自由基的降解作用同时受到糖基链以及寡糖链的限制[20]。

最近的研究证明，EPO能够改善由慢性肾衰竭、化学药物治疗、人类免疫缺陷病毒等导致的贫血，同时在治疗的过程中，输血次数的限制并不影响治疗的效果[6，7]。机体内合成与分泌的EPO主要来源于肾小管周间质细胞[8]。其它器官如也能够导致EPO的产生。脑发育的过程中有可能遇到多种毒性因素，这些因素能够导致血EPO水平的升高并导致残疾的发生[16]。有研究发现，升高的血清EPO浓度伴随着疝气的发生[17]。脑中小胶质细胞炎症的减缓导致EPO的释放、疟疾的发生导致血清中EPO水平的显著增加[18]。在一些诸如成人慢性高血糖症的进程中，EPO的表达水平受到了抑制。然而，EPO的生物学功能提示我们围产期的糖尿病人羊水中的EPO含量可以作为判断围产期并发症的指标之一。此外，在星形细胞中，诸如胰岛素等营养因素同样能够刺激EPO的合成。

2 脂肪组织概述

2.1 脂肪组织是有一系列复杂性脂肪细胞组成的器官

传统意义上，脂肪组织按照功能差异分为两类：白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT）以及棕色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT）。BAT特异地进行非战栗性产热，其作用通过线粒体中特异存在的解偶联蛋白-1（uncoupling protein-1）逆浓度梯度向线粒体外传递质子来实现[19，21]。BAT的产热作用主要用于基础代谢以及冬眠状态下维持体温。同时，BAT的产热能够在维持能量代谢平衡、体重的机制中防止能量的过度消耗[19，20，22]。WAT的作用在于特异地储存能够氧化供能的燃料，为诸如禁食或者高能量需求状态提供脂肪酸作为底物供应能量。经典的理论认为，脂质分别储存在白色脂肪细胞的单房油滴中以及棕色脂肪细胞的多房油滴中。

長久以来，对于棕色脂肪组织和白色脂肪组织是否是两种独立的“脂肪器官”一直存在争议。白色脂肪与棕色脂肪之间的转化-分化被认为是这一争议存在的证据。然而近年来有证据证明，与白色脂肪细胞不同，棕色脂肪细胞来源于肌源性前体细胞。于此同时，又有研究发现，有白色脂肪细胞与棕色脂肪细胞同时存在于同一脂肪部位，这一部位的脂肪被定义成米色脂肪细胞（brite adipocyte），也称作第三类脂肪细胞形式。米色脂肪细胞能够表达UCP-1，但却没有完整的棕色脂肪细胞所具有的分子特征。重组UCP-1以及homeobox9（Hoxc9）做作为辨认米色脂肪富集区域的标志，小脑锌指蛋白1（zinc finger protein in the cerebellum 1，Zic1）而非UCP-1是经典棕色脂肪的特异标志[50]。转录因子21（transcription factor 21）的存在，同时UCP1、Zic1、T-box蛋白15（T-box protein 15，Tbx15）和short stature homeobox 2（Shox2）的缺失可以用来区别棕色脂肪与米色脂肪。通过这些分子标志物，脂肪组织被分为不同的种类：例如啮齿类动物的肩胛间脂肪就是其棕色脂肪组织，而附睾脂肪就是白色脂肪组织。

3 EPO应用于肥胖的研究

有研究发现，低剂量的EPO腹腔注射至高脂诱导的肥胖小鼠后，在注射的第一周就显著降低肥胖小鼠的体重、降低肥胖小鼠的血糖。同时，EPO的注射能够激活肥胖小鼠棕色脂肪的分化、并导致肥胖小鼠的体温增加、能耗增强；改善肥胖小鼠的胰岛素敏感性以及糖奶量，然而其机制并不清楚。

4 结论

近年来，EPO对于肥胖的治疗受到了广泛的关注，研究EPO对肥胖的治疗机制，可为临床治疗肥胖提供理论依据，对肥胖的治疗有重要的意义。

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