高迁移率族蛋白B1与GRACE评分对行择期PCI治疗的急性冠脉综合征患者预后的影响

杨利娇 王虹 韩婷婷 张一达 王文丰 崔士红

承德医学院附属医院心血管内科（河北承德 067000）

急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是心血管疾病中导致死亡的主要原因之一，但在临床中尚未发现能够预测ACS患者预后并被广泛应用的生物标志物。近年研究发现心肌缺血/再灌注损伤在心血管疾病中起着重要作用。高迁移率族蛋白B1是广泛存在于真核细胞核内的一类高度保守的非组蛋白，不仅在机体炎症反应、免疫应答等方面起着重要作用［1］，最近研究表明在心肌缺血再灌注损伤中发挥重要作用，可直接影响冠心病患者的预后［2］，尽管高迁移率族蛋白B1对ACS患者的临床预后的研究在国外广泛开展，但国内尚无相关报道。除此之外脂蛋白相关磷脂酶 A2（Lipoprotein⁃associated phospholipase A2，Lp⁃PLA2）已被研究证实为冠心病的独立危险因素［3-4］，但其对接受PCI的ACS患者的临床预后的研究，国内尚无大规模的临床研究。而全球急性冠状动脉事件注册（GRACE）危险评分系统是广泛应用于ACS患者的危险分层，能够有效预测ACS患者的预后，有助于选择正确的治疗策略［5］。此外，尚有报告研究表明平均血小板体积（mean platelet volume，MPV）、红细胞分布宽度（red blood cell dis⁃tribution width，RDW）、尿 酸（serum uric acid，SUA）与ACS患者的临床远期预后密切相关［6-8］。本文联合检测高迁移率族蛋白B1、脂蛋白相关磷脂酶A2水平和其他能影响ACS患者临床预后的实验室指标水平，通过与国内外公认的预测ACS患者临床预后的GRACE评分比较，评估行择期PCI治疗的ACS患者临床预后的影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年1月至2015年3月期间就诊于我院心内科的首次确诊为ACS并行择期PCI的患者380例，分为低高迁移率族蛋白组（HMGB1＜445 ng/mL）200例，高高迁移率族蛋白组（HMGB1≥445 ng/mL）180例，高迁移率族蛋白分组界值依据ROC曲线灵敏度及特异性计算。入选标准：不稳定型心绞痛诊断标准［9］：心电图ST段压低和（或）T波倒置，有心肌缺血症状，但无肌钙蛋白升高；非ST段抬高型心肌梗死［9］：心肌坏死标志物，首选肌钙蛋白升高超过第99百分位上限；合并以下至少一项，心电图ST段压低和（或）T波倒置，心肌缺血症状；ST段抬高型心肌梗死诊断标准［10］：心肌坏死标志物升高同非ST段抬高心肌梗死；合并以下至少1项，心肌缺血症状≥20 min，心电图相邻2个或以上导联ST段抬高。排除标准：接受冠状动脉旁路移植术、既往心梗或PCI病史患者、行急诊PCI的ACS患者、急性脑出血、严重感染、肝肾功能衰竭、严重贫血、自身免疫病、代谢性疾病（糖尿病除外）及GRACE评分信息不完整、冠状动脉造影术前未留取血标本等情况。

1.2 方法 所有患者入院后均详细收集记录临床资料，包括入院时血压、心率、Killip分级、年龄、性别、吸烟、饮酒史，高血压、糖尿病、家族史等。所有患者以Judkins法行冠状动脉造影，由介入医疗团队专家根据患者的实际临床需要决定是否行PCI。入院对象均签署知情同意书、建立数据库，出院时都依照指南应用阿司匹林、氯吡格雷双联抗血小板治疗，出院后1、3、6、12个月于门诊复诊，根据患者具体情况调整用药，规律随访（包括门诊随访、电话随访和家访），平均随访时间为2年。定义临床主要终点事件包括随访指标中的：再发心肌梗死、心源性休克、梗死后心绞痛、复发心绞痛、支架内再狭窄及各种原因的死亡。所有参与研究的人员均经过统一培训。

1.3 实验室指标的测定 所有患者常规生化全项、血常规指标于入院次日凌晨采集静脉血，使用日立H7600全自动生化分析仪测定如PRBC、RDW、MCV、PCT、MPV、ApoA、ApoB、肌酐、谷草转氨酶、肌酸激酶等。所有入选患者于发病后12～14 d内行冠脉造影，冠状动脉造影前从动脉留取血标本，并离心留取血清，于-80℃冰箱保存，应用酶联免疫测定HMGB1、Lp⁃PLA2值。

1.4 GRACE评分 对患者入院后的临床资料进行统计，应用GRACE评分评分软件计算数值。

1.5 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件，计量资料进行正态性检验，方差齐的用t检验，方差不齐用t′检验，计数资料组间比较应用χ2检验，相关分析采用Spearman相关分析。相关性分析若两变量均为计量资料且为正态性分布进行直线相关，相关系数用Pearson表示，若两变量不都为正态性分布用Spearson表示，分析多个变量之间的相关性用多元线性回归，分析实验指标对疾病预后预测价值用受试者工作特征（ROC）曲线表示，此外ROC曲线的灵敏度和特异性还被用来确定HMGB1分组的界值水平。单因素生存分析用Kaplan Meier，并应用Log⁃rank进行检验。多因素生存分析应用COX曲线，纳入的因素包括单因素分析有意义及既往研究表明可能影响冠心病预后的因素。

2 结果

2.1 低HMGB1和高HMGB1组临床基本资料及实验室检查指标比较 HMGB1高值组中临床诊断（STEMI）占的比例较HMGB1低值组高，Lp⁃PLA2、GRACE评分、血小板平均体积、红细胞分布宽度、年龄显著升高，左室射血分数较HMGB1低值组低，差异有统计学意义（P＜0.05，表1）。并将HMGB1与其他指标进行相关性分析，HMGB1水平与Lp⁃PLA2、GRACE评分明显相关，相关系数分别为0.575、0.836（P＜ 0.05）（表2）。

表1 低HMGB1和高HMGB1组基本资料及实验室检查指标Tab.1 General data and laboratory Index 例（%），±s

表1 低HMGB1和高HMGB1组基本资料及实验室检查指标Tab.1 General data and laboratory Index 例（%），±s

项目性别吸烟饮酒高血压糖尿病冠心病家族史临床诊断Killip分级（Ⅱ-Ⅳ）Lp⁃PLA2（ng/mL）GRACE评分血小板平均体积（fl）尿酸（μmol/L）红细胞分布宽度（%）年龄（岁）入院时收缩压（mmHg）入院时舒张压（mmHg）入院时心率（次/min）白细胞计数（×109/L）红细胞计数（×109/L）血红蛋白（g/dL）血小板计数（×109/L）中性粒细胞比率（%）淋巴细胞比率（%）单核细胞比率（%）中性粒细胞绝对值（×109/L）淋巴细胞绝对值（×109/L）单核细胞绝对值（×109/L）血小板分布宽度（%）肌酐（mg/dL）三酰甘油（mmol/L）高密度脂蛋白（mmol/L）低密度脂蛋白（mmol/L）入院时血钾（mmol/L）载脂蛋白a（mmol/L）载脂蛋白b（mmol/L）病变血管支数左室射血分数有无左主干病变冠脉造影有无侧枝造影TIMI血流（0-1级）血型（A型）低HMGB1组（n=200）164（81.60）134（66.67）115（57.21）107（53.23）45（22.39）29（14.43）78（38.81）11（5.47）37.81±17.94 113.66±19.62 10.37±0.97 323.27±73.88 42.20±2.59 54.25±9.37 135.61±24.25 88.09±19.49 75.45±13.42 8.87±3.45 4.75±0.53 148.33±15.81 222.79±54.63 69.64±12.40 24.06±17.49 5.55±2.23 6.42±3.44 1.86±0.83 0.46±0.19 12.17±1.95 71.10±14.44 2.22±1.95 0.98±0.26 2.19±0.83 3.88±0.37 1.15±0.34 0.79±0.27 2.04±0.87 56.12±8.62 5（2.49）34（16.92）54（26.27）58（28.86）高HMGB1组（n=180）132（75.00）108（61.36）85（48.30）100（56.82）46（26.14）31（17.61）94（53.41）14（7.95）52.08±21.95 145.86±26.68 10.59±0.98 336.61±69.36 42.85±3.15 61.79±8.90 132.76±26.91 90.74±27.02 77.14±15.02 8.28±2.79 4.68±0.53 145.76±19.03 223.03±52.11 68.55±12.01 24.28±10.49 5.44±2.57 5.84±2.83 1.86±0.81 0.43±0.22 12.27±2.16 69.60±16.27 2.11±1.76 0.98±0.26 2.29±0.94 3.93±0.43 1.21±0.81 0.82±0.29 2.16±0.90 57.84±7.77 5（2.84）25（14.20）67（38.07）46（26.14）P值0.120 0.284 0.083 0.485 0.396 0.399 0.006 0.334＜0.001＜0.001 0.033 0.073 0.029＜0.001 0.280 0.271 0.250 0.071 0.176 0.153 0.965 0.386 0.887 0.667 0.078 0.993 0.174 0.660 0.344 0.574 0.947 0.259 0.176 0.335 0.251 0.191 0.045 0.934 0.470 0.020 0.178

2.2 心血管事件的独立危险因素 Kaplan⁃Meier生存分析，结果表明HMGB1、Lp⁃PLA2、GRACE评分水平对心血管事件的预测差异有统计学意义（P＜ 0.05）（表3，图1），Log⁃rank 检验有统计学意义（P＜0.05）。多因素COX回归分析显示HMGB1、Lp⁃PLA2、GRACE评分均为心血管事件的预测因子（P＜0.05）（表3）。根据ROC曲线下面积评估HMGB1、Lp⁃PLA2、GRACE 评分水平对行择期PCI的ACS患者临床预后的预测价值，ROC曲线下面积分别为0.844、0.834、0.678。三者联合起来曲线下面积为 0.851（95%CI0.811～ 0.891，P＜0.05）（图2）。除此之外，ROC曲线用来确定HMGB1分组的界值水平，界值为HMGB1=445，此时对应的敏感度为80.58%，特异性为71.17%（图3）。

表2 HMGB1与其他变量的相关性分析Tab.2 Correlation analysis of HMGB1 with other variables

表3 行PCI治疗的ACS患者影响因素的单因素和多因素回归分析Tab.3 Kaplan⁃Meier and Cox⁃proportional regression analysis in patients with ACS undergoing selective PCI

图1 HMGB1水平分组绘制的单因素回归分析曲线Fig.1 Kaplan⁃Meier curve according to HMGB1

图2 HMGB1、Lp⁃PLA2、GRACE评分对行择期PCI的ACS患者预后的预测价值Fig.2 predictive value of HMGB1、Lp⁃PLA2、GRACE score in patients with ACS undergoing selective PCI

图3 HMGB1水平对行择期PCI的ACS患者预后的预测价值Fig.3 predictive value of HMGB1 in patients with ACS undergoing selective PCI

3 讨论

GRACE评分能够准确的评估ACS患者病情危险程度，对ACS患者的全因死亡风险有很好的预测价值，对患者的个体化治疗有指导意义［11］。高迁移率族蛋白B1作为真核生物细胞内一种重要的非组蛋白，通过与相应受体结合激活一系列的信号传导通路，促进包括TNF-a、白细胞介素6、单核细胞趋化蛋白1等在内的炎症介质的释放，这些炎性介质可以反过来增加高迁移率族蛋白B1的分泌，从而使炎性反应进一步增强［12-13］。HU等研究发现高迁移率族蛋白B1作为早期炎性介质，参与了心血管疾病的发生［14］。脂蛋白相关磷脂酶A2作为磷脂酶超家族中的一员，不仅参与了冠脉粥样硬化的发生发展，而且是心血管事件的预测因子［15］。胡大一等［16］研究发现脂蛋白相关磷脂酶A2作为血管特异性的血管标志物，有助于急性冠脉综合征患者远期风险的评估指标。血小板平均体积与血小板活性显著相关，有研究显示血小板平均体积在ACS中起着关键作用［17］。但也有报道显示高水平的血小板平均体积在预测ACS患者的临床预后发面无意义［18］。红细胞分布宽度作为衡量红细胞变异性的一项参数，有报道称红细胞分布宽度与ACS患者临床预后密切相关［19］。本研究中脂蛋白相关磷脂酶A2、GRACE评分、血小板平均体积、红细胞分布宽度在高高迁移率族蛋白组中水平更高，差异有统计学意义，相关性分析显示高迁移率族蛋白与脂蛋白相关磷脂酶A2、GRACE评分之间有很好的相关性。Kaplan⁃Meier和COX生存分析结果均显示：HMGB1、Lp⁃PLA2、GRACE评分水平对心血管事件的预测差异有统计学意义，与既往研究结果一致。HMGB1、Lp⁃PLA2、GRACE评分三者联合起来绘制ROC曲线下面积为0.851，可提高对行择期PCI治疗的急性冠脉综合征患者临床预后的预测价值。尿酸是嘌呤代谢的最终产物，也是氧化应激的标志物［20］，多项研究显示尿酸与心血管疾病的不良事件危险预测因子［21］。但在此研究中尿酸对行择期PCI治疗的ACS患者的临床预后没有明显预测作用，可能与样本量的大小有关，高迁移率族蛋白、脂蛋白相关磷脂酶A2、GRACE评分对行择期PCI治疗的急性冠脉综合征患者的临床预后的研究需要更大规模、多中心的研究进一步证实。

参考文献

［1］GIALLAURIA F，CIFILLO P，LUCCI R，et al.Autonomic dys⁃function is associated with high mobility acute myocardial infarc⁃tion［J］.Atherosclerosis，2010，208（1）：280⁃284.

［2］ZHANG D Y，ZHANG A X，ZHOU Y H，et al.Protection of in⁃travenous HMGB1 on myocardial ischemia reperfusion injury［J］.Int J Cardiol，2015，184（2）：280⁃282.

［3］MADJID M，ALI M，WILLERSON JT.Lipoprotein⁃associated phospholipase A2 as a novel risk marker for cardiovascular dis⁃ease：a systematic review of the literature［J］.Tex Heart Inst J，2010，37（1）：25⁃39.

［4］EPPS K C，WILENSKY R L.LP⁃PLA a novel risk factor for high⁃risk coronary and carotid artery disease［J］.J Intern Med，2011，269（1）：94⁃106.

［5］FOX K A，DABBOUS O H，GOLDBERG R J，et al.Prediction of risk of death and myocardial infarction in the six months after presentation with acute coronary syndrome：prospective multina⁃tional observational study（GRACE）［J］.BMJ ，2006，333（7578）：1091.

［6］ SANSANAYUDH N，ANOTHAISINTAWEE T，MUNTHAM D，et al.Mean platelet volume and coronary artery disease：a sys⁃tematic review and meta⁃analysis［J］.Int J Cardiol，2014，75（3）：433⁃440.

［7］ZHAO G，HUANG L，SONG M，et al.Baseline serum uric acid level as a predictor of cardiovascular disease related mortality and all⁃cause mortality：a meta⁃analysis of prospective studies［J］.Atherosclerosis，2013，231（1）：61⁃68.

［8］LIPPI G，FILIPPOZZI L，MONTAGNANA M，et al.Clinical usefulness of measuring red blood cell distribution width on ad⁃mission in patients with acute coronary syndromes［J］.Clin Chem Lab Med，2009，47（3）：353⁃357.

［9］ANDERSON J L，ADAMS C D，ANTMAN E M，et al.2012 AC⁃CF/AHA focused update incorporated into the ACCF/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non ⁃STelevation myocardial infarction［J］.J Am Coll Cardiol，2013，61（23）：e179⁃e347.

［10］ RYDEN ，GRANT P J，ANKER S D，et al.ESC guidelines on diabetes，pre⁃diabetes，and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD：the task force on diabetes，pre⁃diabetes，and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology（ESC）and developed in collaboration with the Euro⁃pean Association for the Study of Diabetes（EASD）［J］.Eur Heart J，2013，34（39）：3035⁃3087.

［11］ ELBAROUNIl B，GOODMAN S G，YAN R T，et al.Validation of the Global registry of acute coroary event（GRACE）risk score for in⁃hospital mortality in patients with acute coronary syn⁃drome in Canada［J］.Am Heart J，2009，158（3）：392⁃399.

［12］ XU J，JIANG Y，WANG J，et al.Macrophage endocytosis of high⁃mobility g⁃roup box1 triggers pyroptosis［J］.Cell Death Differ，2014，21（8）：1229⁃1239.

［13］ YU Y，TANG D，KANG R.Oxidative stree⁃mediated HMGB1 biology［J］.Front Physiol，2015，6（4）：93.

［14］ HU X，JIANG H，BAI Q，et al.Increased serum HMGB1 is re⁃lated to the severity of coronary artery stenosis［J］.Clinica Chim Aeta，2009，406（1⁃2）：139⁃142.

［15］ COLLEY K J，WOLFERT R L，COBBLE M E.Lipoprotein⁃asso⁃ciated phospholipase A（2）：role in atherosclerosis and utility as a biomarker for cardiovascular risk［J］.EPMA J，2011，2（1）：27⁃38.

［16］ 胡大一.脂蛋白相关磷脂酶A2临床应用专家建议［J］.中华心血管病杂志，2015，10（43）：843⁃847.

［17］ TUFANN A，CIMINO E，DI MINNO MN，et al.Diabetes melli⁃tus and cardiovascular prevention：the role and the limitations of currently available antiplatelet drugs［J］.Int J Vasc，2011，2011（6）：250518.

［18］ TEKBAS E，KARA AF，ARITURK Z，et al.Mean platelet vol⁃ume in predicting short⁃and long⁃term morbidity and mortality in patients with or without ST⁃segment elevation myocardial in⁃farction［J］.Scand J Clin Lab Invest，2011，71（7）：613⁃619.

［19］ LIPPI G.CLINICAL.Usefulness of measuring red blood cell dis⁃tribution width on admission in patients with acute coronary syn⁃dromes［J］.Clin Chem Lab Med，2009，47（3）：353⁃357.

［20］ STRAZZULLO P，PUIG JG.Uric acid and oxidative stress：rela⁃tive impact on cardiovascular risk［J］.Nutr Metab Cardiovasc Dis，2007，17（6）：409⁃414.

［21］ BRAGA F，PASQUALETTI S，FERRARO S，et al.Hyperurice⁃mia as risk factor for coronary heart disease incidence and mor⁃tality in the general population：a systematic review and meta⁃analysis［J］.Clin Chem Lab Med，2016，54（1），7⁃15.