不同剂量阿托伐他汀对合并SAS的冠心病患者PCI术后的影响

孟哲 李凌

郑州大学第一附属医院心血管内科（郑州 450000）

冠心病是工业化国家的重大医疗问题，其中2%～4%的患者合并睡眠呼吸暂停综合征（sleep apnea syndrome，SAS）［1］。相关研究认为 SAS 是不良心血管事件的独立危险因素［2-3］，炎症细胞在SAS合并冠心病患者的破裂斑块中占优势，其中炎症因子高敏C反应蛋白（high sensitive C reactive protein，hs⁃CRP），B型利尿钠肽（b⁃type natriuretic peptide，BNP）和基质金属蛋白酶9型（Matrix metallo proteinase 9，MMP⁃9）已被证明与疾病的严重程度有关，也在预测心室重构以及患者恢复期间的预后中起重要作用［4］。目前，经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）是临床冠心病治疗的主要方式，然而超过三分之一以上患者在PCI术后发生一定程度的心肌再灌注损伤，并产生不良结果。因此，在PCI围术期优化治疗药物仍然是一个重要问题。在他汀类药物的新时代，许多体内和体外研究都描述了他汀类药物的多效性，如阿托伐他汀能够通过抑制中枢AngⅡ机制和超氧化物通路来减少慢性心力衰竭兔的交感神经紧张和正常化自主神经功能［5］；阿托伐他汀能减少血管成形术期间的心肌损伤，强化手术治疗的效果；阿托伐他汀能够减少由IH引起的高血压，以改善颈动脉顺应性并减轻IH暴露出现的心肌梗死［6］。目前合并SAS的冠心病患者在PCI围术期加载何种治疗剂量的阿托伐他汀的研究较少，因此，本研究旨在评估24周内阿托伐他汀治疗对合并SAS的冠心病患者hs⁃CRP，BNP和MMP⁃9的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象与分组 纳入2015年1月至2016年12月在郑州大学第一附属医院心血管内科成功行PCI的352例冠心病患者。排除标准：（1）慢性阻塞性肺病和白天低氧血症；（2）最近接受氧疗或机械通气治疗；（3）瓣膜性心脏病和/或心肌病；（4）近期大脑中风；（5）由于严重症状，不能忍受多导睡眠监测；（6）对他汀类、肝素、阿司匹林、氯吡格雷或糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂过敏。基于多导睡眠监测结果（呼吸暂停低通气指数≥5视为存在SAS），最终纳入102例合并SAS患者。随机将研究对象分为3组：A组（n=32）、B组（n=32）、C组（n=38）。

1.2 PCI治疗 所有患者术前均服用300 mg阿司匹林和300 mg氯吡格雷，未使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂治疗的患者根据其体重来确定静脉注射肝素剂量，使目标活化凝血时间为300 s；若同时使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂治疗，则为200～300 s。手术成功定义为残留狭窄减少至20%以内。

1.3 阿托伐他汀治疗方案 A组在PCI术前接受80 mg阿托伐他汀，PCI术后调整阿托伐他汀剂量为40 mg/d，4周后剂量调整为20 mg/d，持续20周；B组在PCI术前不使用阿托伐他汀治疗，在PCI术后服用阿托伐他汀40 mg/d，4周后剂量调整为20 mg/d，持续20周；C组仅在PCI术后服用阿托伐他汀20 mg/d，持续24周。

1.4 炎症因子测定 分别在入院（第0天）和PCI术后1、7 d、4、24周抽取患者空腹静脉血样，分别置于EDTA管（用于测量BNP和MMP⁃9）和凝胶和凝块激活管（用于hs⁃CRP）。通过2000 g离心10 min，提取血清和血浆样品。采用免疫比浊法测定hs⁃CRP水平，荧光免疫分法测定BNP水平和MMP9（人源）ELISA试剂盒测量MMP⁃9水平。

1.5 超声心动图评价 所有患者在PCI术后第3天和24周进行超声心动图检查，测定左心室射血分数（LVEF）和左心室舒张末期内径（LVEDD）。

1.6 安全性评估 记录患者在服用阿托伐他汀过程中的不良事件，主要包括肌痛、横纹肌溶解综合征以及他汀类药物引起的肝脏酶的增加（如果肝酶的增加超过正常上限的3倍，有必要在用药期间给予保肝药物）。其他指标包括胃肠反应（如恶心，腹痛，腹胀）。

1.7 统计学方法 采用SPSS 19.0对数据进行分析处理，符合正态分布的计量资料使用均数±标准差表示，组间比较使用t检验和单因素方差分析；非正态分布计量资料采用中位数（间距范围）表示，组间比较使用Mann⁃WhitneyU检验。计数资料使用例数和百分比表示，组间比较使用χ2检验或Fisher精确检验。

2 结果

2.1 患者特征和临床资料 3组的基线特征（关于心血管风险特征）、药物治疗、病变部位以及血管造影特征无明显差异（P＞0.05），见表1。

2.2 炎症因子 hs⁃CRP，BNP 和MMP⁃9变化情况 与C组相比，在阿托伐他汀治疗期间A组不同时间点 hs⁃CRP、BNP 和 MMP⁃9水平均明显降低（P＜0.05），B组在PCI术后7 d MMP⁃9水平明显降低（P＜0.05）。每组不同采样时间点（7 dvs.1 d，4周vs.7 d，24周vs.4周）比较，所有患者的hs⁃CRP、BNP和MMP⁃9水平均有显著改善（P＜0.05），见图1。

2.3 他汀类药物治疗对左心室功能的影响 3组患者PCI后3 d LVEF和LVEDD比较均无明显差异（P＞0.05）。与C组相比，A组和B组在PCI术后24周的LVEF明显提高（P＜0.05），见表2。

3 讨论

众所周知，SAS的严重程度与心血管发病率和病死率之间存在密切关系，当SAS合并冠心病时，患者在睡眠过程中并发低氧血症，促使血管细胞激活并释放各种炎症因子，由此又会加重心肌损害，引起心律失常［7］。近年来，相关研究发现PCI术会调动全身炎症反应，因此在PCI术后应重视控制SAS合并冠心病患者的炎症反应，避免炎症刺激放大［1］。本研究在合并SAS的冠心病患者的PCI围术期采用阿托伐他汀进行治疗，结果显示80 mg负荷剂量的阿托伐他汀可以改善由hs⁃CRP、BNP和MMP⁃9标记的炎症反应，并对患者的左心室功能保护产生有益作用。

表1 3组患者一般资料比较Tab.1 General data comparison between the three groups例（%），±s

表1 3组患者一般资料比较Tab.1 General data comparison between the three groups例（%），±s

P值A组（n=32）B组（n=32）C组（n=38）项目人口统计学年龄（岁）男/女（例）危险因素糖尿病高脂血症高血压吸烟用药情况钙拮抗剂硝酸盐ACE抑制剂利尿剂β阻滞药病变部位左冠状动脉主干冠状动脉左前降支左冠状动脉回旋支右冠状动脉主干多支血管病变主动脉内球囊反搏TIMI血流分级60.2±10.02 25/7 62.8±11.5 22/10 61.5±10.6 29/9 0.426 0.731 4（12.50）8（25.0）22（68.8）26（81.3）2（6.3）14（43.8）16（50.0）18（56.3）5（13.2）8（21.1）18（47.4）29（76.3）0.618 0.092 0.154 0.061 2（6.3）19（59.4）19（59.4）9（28.1）17（53.1）3（9.4）24（75.0）22（68.8）11（34.4）21（65.6）4（10.5）26（68.4）27（71.1）7（18.4）22（57.9）0.807 0.411 0.557 0.318 0.586 0（0）22（68.8）3（9.4）7（21.9）22（68.8）19（59.4）1（3.1）19（59.4）4（15.6）8（25.0）24（75.0）16（50.0）0（0）21（55.3）7（18.4）10（26.3）27（71.1）23（60.5）0.839 0.512 0.561 0.947 0.912 0.627 0 1 2 3 25（78.1）7（21.9）32（84.2）6（15.8）0 0 0 0支架直径（mm）支架长度（mm）PCI术后TIMI血流3级3.16±0.42 26.3±0.5 31（96.9）27（84.4）3（9.4）2（6.2）0 3.22±0.38 26.1±0.6 30（93.8）3.17±0.31 26.4±0.5 84（39.5）0.756 0.392 0.194-0.706 0.302 0.454

表2 3组患者的超声心动图评估Tab.2 Echocardiographic evaluation of the 3 groups ±s

表2 3组患者的超声心动图评估Tab.2 Echocardiographic evaluation of the 3 groups ±s

注：与C组相比，*P＜0.05

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图1 阿托伐他汀对炎症因子水平的影响Fig.1 Effect of Atorvastatin on inflammatory factors

Hs⁃CRP被认为直接参与动脉粥样硬化的发生和发展。从临床积累的观察证据表明，CRP水平是动脉粥样硬化和血管性死亡最有力的预测因素之一，其预测价值超过 LDL⁃C［8］。因此，hs⁃CRP已经成为最重要的新型炎症标记物之一。在我们的研究中，A组血浆hs⁃CRP水平明显低于B组和C组，提示负荷剂量阿托伐他汀具有明显的抗炎作用。目前一些基础研究支持阿托伐他汀是最有效的他汀类药物，其可以在给药后5 min内对急性炎症发挥快速反应［9］。近年来，各种研究证实了他汀类药物治疗的益处主要来源于抗炎机制，因此对于合并SAS的冠心病患者采用阿托伐他汀治疗是有益的。

在正常条件下，MMPs在组织形态发生和伤口愈合等组织重塑中起关键作用。据报道，MMP⁃9主要在巨噬细胞和血管平滑肌细胞中合成，与心肌梗死后斑块和心室重塑的易感性相关［10］。本研究结果发现，所有患者PCI术后的血浆MMP⁃9浓度均较术前明显升高，而A组和B组术后7 d、4周和24周的MMP⁃9水平较前一个时间点明显下降，并显著低于C组水平。YU等［11］研究表明，低至20 mg/d的阿托伐他汀给药剂量能降低血浆MMP⁃9和hs⁃CRP的水平，并且12个月的随访结果显示其可以稳定ACS患者的临界易损斑块和逆转动脉粥样硬化进展。据报道，阿托伐他汀在体外抑制与心脏重塑相关的MMP⁃9的表达，其作用机制主要是通过抑制巨噬细胞活化和分泌过程［12］。然而，根据上述发现，我们仅能推测负荷剂量阿伐他汀治疗通过降低血浆MMP⁃9的水平来降低斑块的易损性，这是因为研究中没有使用微导管采集梗死相关动脉周围的血液样本，所以不能测量所有的MMPs。因此，在进一步的研究可能需要检测相关的动脉中激活的MMP的数量和类型，以验证当前的结果。

BNP作为炎性标志物，参与心肌梗死后左心室的重塑，在心肌梗死后血浆水平增加［13］。因此，早期测量BNP水平可以反应血运重建治疗后的左心室功能情况。本研究结果发现，A组PCI术后7 d的BNP水平较同期B组和C组明显降低，并且A组和B组的LVEF改善程度较C组更显著。结合所有研究结果，阿托伐他汀的强化治疗可能对SAS合并冠心病患者在PCI术后的炎症反应产生很大的抑制作用，进而有利于LVEF改善。此外，在本研究中，A组BNP水平在每个采样点均明显低于C组（P＜0.05），同时在PCI术后7 d也显著低于B组。ABULHUL等［14］报道，接受40 mg/d阿托伐他汀6个月的收缩期心力衰竭患者的BNP水平显著低于对照组（不接受阿托伐他汀）。然而，BNP的分泌还受其他因素影响，如来自肾素-血管紧张素-醛固酮系统的不良神经激素信号以及增加的壁张力和弹力也可能是激活BNP合成的重要因素。我们没有测量肾素-血管紧张素-醛固酮系统或相关神经激素的激活状态来排除所有影响因素，未来仍需在此领域深入研究。

本研究有如下局限性。首先，难以确定患者SAS症状发作的确切时间。因此，并不能完全消除诸如低氧血症对血清hs⁃CRP的持续影响时间的混杂因素。其次，该研究并非专门用于比较不同剂量他汀类药物对SAS合并冠心病患者LVEF的影响。因此，笔者不能就药物对改善LVEF的作用作出明确的结论。第三，笔者没有使用微导管采集梗死相关动脉周围的血液样本。因此，不能对负荷剂量的阿托伐他汀如何影响斑块的易感性给出明确的答案。第四，笔者没有测量来自不同系统的激素水平，以排除其他因素对BNP水平以及心室重构的影响。第五，笔者不能完全排除降低脂质水平的作用，因为在出院后4周的随访中，A组和B组LDL⁃C水平明显低于C组（P＜0.05）（数据未显示）。最后，需要一个更大样本量的随机双盲试验来进一步支持该假设。

总之，本研究数据表明，PCI术前加载负荷剂量阿托伐他汀治疗能显著降低SAS合并冠心病患者血浆hs⁃CRP、BNP和MMP⁃9的水平。此外，该疗法对心脏功能的改善表现出积极的作用。

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